In sintesi
Gli antidepressivi triciclici (TCA) sono agenti di seconda o terza scelta per la depressione, riservati generalmente ai casi di fallimento terapeutico con SSRI/SNRI o quando le comorbilità ne favoriscono l’impiego. Le ammine secondarie (nortriptilina, desipramina, protriptilina) sono meglio tollerate rispetto alle ammine terziarie (amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina, trimipramina). L’amitriptilina presenta il segnale di efficacia più elevato tra tutti gli antidepressivi, ma la sua tollerabilità è limitata.
- Considerare i TCA quando:
- La depressione non ha risposto agli SSRI/SNRI (opzione di seconda o terza scelta)
- Depressione melanconica (alcune evidenze a favore dei TCA rispetto agli SSRI)
- Sindromi dolorose croniche in comorbilità: dolore neuropatico, emicrania, fibromialgia o cefalea cronica (amitriptilina di prima scelta per il dolore neuropatico; NNT 3,6)
- DOC refrattario agli SSRI: la clomipramina è approvata dalla FDA per il DOC; efficacia paragonabile agli SSRI, ma utilizzata in seconda linea per il profilo degli effetti collaterali
- Insonnia in comorbilità: doxepina a basso dosaggio 3–6 mg è approvata dalla FDA; amitriptilina a basso dosaggio è utilizzata off-label
- Preferire alternative quando:
- Elevato rischio di suicidio in assenza di un adeguato monitoraggio della sicurezza (letalità in caso di sovradosaggio)
- Pazienti anziani
- Criteri di Beers: i TCA sono elencati come potenzialmente inappropriati per il carico anticolinergico e il rischio di cadute
- Se necessario, utilizzare nortriptilina o desipramina
- Cardiopatia, disturbi della conduzione (QRS >100 ms, blocco di branca, controindicati durante la fase di recupero da infarto miocardico acuto)
- Pazienti in trattamento con potenti inibitori del CYP2D6 (fluoxetina, paroxetina, bupropione)
- Possono aumentare i livelli dei TCA del 200–800 %
- Disturbo bipolare (i TCA presentano il più elevato tasso di switch maniacale tra le classi di antidepressivi)
- Disturbo borderline di personalità: rischio di sovradosaggio impulsivo, aggressività, disinibizione
- Raccomandazioni cliniche principali:
- TCA di prima scelta: nortriptilina
- Migliore tollerabilità, finestra terapeutica meglio caratterizzata (70–170 ng/mL)
- Minore ipotensione ortostatica tra i TCA di uso comune
- Preferire le ammine secondarie (in particolare nortriptilina, desipramina) rispetto alle ammine terziarie, quando possibile.
- Minori effetti anticolinergici, sedativi e cardiovascolari
- Monitoraggio terapeutico del farmaco (TDM):
- Fortemente raccomandato per tutti i TCA; misurare i livelli valle allo stato stazionario
- ECG basale:
- Eseguire in tutti i pazienti ≥40 anni
- Considerare nei pazienti più giovani con storia cardiaca o in terapia concomitante con farmaci che prolungano il QT
- TCA di prima scelta: nortriptilina
Farmacodinamica e meccanismo d’azione
- I TCA esercitano il loro effetto antidepressivo principalmente inibendo la ricaptazione della serotonina (SERT) e della norepinefrina (NET) [1,2]
- Il blocco aggiuntivo dei recettori H1, M1 e α1 è responsabile del caratteristico profilo di effetti collaterali e di alcune proprietà terapeutiche
- La potenza relativa dell’inibizione della ricaptazione della serotonina rispetto alla norepinefrina varia a seconda del farmaco e definisce la distinzione tra ammine terziarie e secondarie
Ammine terziarie: affinità recettoriale comparativa
Più punti = maggiore legame recettoriale
| Composto | SERT | NET | H1 | M1 | α1 |
|---|---|---|---|---|---|
| Amitriptilina | ●●●● | ●●● | ●●●●● | ●●●●● | ●●●● |
| Clomipramina | ●●●●● | ●●● | ●●●● | ●●●● | ●●● |
| Imipramina | ●●●● | ●●● | ●●● | ●●● | ●●●● |
| Doxepina | ●●● | ●●● | ●●●●● | ●●● | ●●●● |
Scala di affinità ● Molto bassa ●● Bassa ●●● Moderata ●●●● Alta ●●●●● Molto alta
Le etichette qualitative riflettono la farmacologia clinica (impegno recettoriale adattato alla dose) e non i valori grezzi di Ki in vitro.
- Gillman PK. Br J Pharmacol. 2007;151(6):737–48.
- Richelson E. Mayo Clin Proc. 1994;69(11):1069–81.
- Tatsumi M, et al. Eur J Pharmacol. 1997;340(2-3):249–58.
- Ammine terziarie (amitriptilina, clomipramina, doxepina,
imipramina, trimipramina)- Inibizione di SERT/NET bilanciata o a predominanza serotoninergica [1,3]
- Maggiore affinità per i recettori istaminici H1 (sedazione, aumento di peso)
e per i recettori muscarinici M1 (effetti anticolinergici) - Due gruppi metilici sull’atomo di azoto della catena laterale
- La clomipramina è il TCA più serotoninergico; la sua capacità di inibire
la ricaptazione della serotonina è ritenuta responsabile dell’efficacia nel DOC [4]- Il suo metabolita attivo, la desmetilclomipramina (DMI), inibisce
preferenzialmente la ricaptazione della NE, determinando un profilo
serotoninergico/noradrenergico duale
- Il suo metabolita attivo, la desmetilclomipramina (DMI), inibisce
Ammine secondarie: affinità recettoriale comparativa
Più punti = maggiore legame recettoriale
| Composto | SERT | NET | H1 | M1 | α1 |
|---|---|---|---|---|---|
| Nortriptilina | ●● | ●●●● | ●●● | ●●● | ●● |
| Desipramina | ● | ●●●●● | ●● | ●● | ●● |
Scala di affinità ● Molto bassa ●● Bassa ●●● Moderata ●●●● Alta ●●●●● Molto alta
Le etichette qualitative riflettono la farmacologia clinica (impegno recettoriale aggiustato per la dose), non i valori grezzi di Ki in vitro.
- Gillman PK. Br J Pharmacol. 2007;151(6):737–48.
- Richelson E. Mayo Clin Proc. 1994;69(11):1069–81.
- Tatsumi M, et al. Eur J Pharmacol. 1997;340(2-3):249–58.
- Ammine secondarie (nortriptilina, desipramina,
protriptilina)- Inibizione preferenziale del NET [1]
- Minore affinità per H1 e M1 (minore sedazione, minori effetti anticolinergici,
minore aumento di peso) - La perdita di un gruppo metilico sposta l’affinità verso il NET e riduce
il legame ai recettori accessori - Desipramina: il meno antistaminico di tutti i TCA e tra i meno anticolinergici
(insieme a nortriptilina e protriptilina) - Nortriptilina e desipramina sono metaboliti attivi (demetilati) rispettivamente
di amitriptilina e imipramina [5]
- Blocco recettoriale accessorio aggiuntivo
- Antagonismo H1 (istaminico)
- Sedazione, aumento dell’appetito, aumento di peso [1]
- Più pronunciato: doxepina (maggiore affinità per H1 tra tutti i TCA) >
amitriptilina - Meno pronunciato: desipramina, nortriptilina
- Perla clinica: l’estrema affinità per H1 della doxepina viene sfruttata
terapeuticamente a dosi ultra-basse (3–6 mg) per l’insonnia da mantenimento
del sonno (approvata dalla FDA)
- Antagonismo M1 (muscarinico)
- Antagonismo α1 (adrenergico)
- Ipotensione ortostatica, tachicardia riflessa, vertigini [1]
- Più pronunciato con le ammine terziarie
- Importante fattore di rischio per cadute e sincope negli anziani
- Blocco dei canali del sodio [6,7]
- I TCA bloccano i canali del sodio voltaggio-dipendenti nelle cellule
miocardiche, rallentando principalmente il rapido afflusso di ioni sodio
durante la fase 0 del potenziale d’azione cardiaco - Contribuisce inoltre all’effetto analgesico nel dolore neuropatico,
stabilizzando le membrane neuronali e riducendo la scarica ectopica - Implicazioni cliniche:
- Soglie di allargamento del QRS
- Cardiotossicità
- Gestione del sovradosaggio
- I TCA bloccano i canali del sodio voltaggio-dipendenti nelle cellule
- Blocco dei canali del potassio hERG [8]
- Rischio di prolungamento del QTc per ripolarizzazione ritardata
- Antagonismo H1 (istaminico)
Indicazioni
Indicazioni approvate dalla FDA per i TCA
| TCA | Depressione | DOC | Insonnia | Enuresi notturna (≥6 anni) |
|---|---|---|---|---|
| Amitriptilina | ✔ | |||
| Nortriptilina | ✔ | |||
| Imipramina | ✔ | ✔ | ||
| Desipramina | ✔ | |||
| Doxepina | ✔ | ✔ (3–6 mg) | ||
| Trimipramina | ✔ | |||
| Protriptilina | ✔ | |||
| Clomipramina | ✔ (≥10 anni) |
Depressione
- Approvati dalla FDA per la depressione: amitriptilina, nortriptilina,
imipramina, desipramina, doxepina, trimipramina, protriptilina- La clomipramina è ampiamente utilizzata off-label per la depressione, in particolare
in Europa, sebbene la sua unica approvazione FDA riguardi il DOC [4] - Il foglietto illustrativo FDA per amitriptilina e nortriptilina precisa che
la «depressione endogena» (di tipo grave, melanconico) «è più verosimilmente
alleviata» da questi farmaci [6,7]
- La clomipramina è ampiamente utilizzata off-label per la depressione, in particolare
- Evidenze di efficacia:
- Posizionamento clinico:
- Antidepressivo di seconda o terza linea dopo fallimento o intolleranza agli SSRI/SNRI; può rappresentare il farmaco di scelta in presenza di comorbilità che favoriscono l’uso dei TCA
(dolore, insonnia, DOC) - Depressione malinconica
- In una meta-analisi che confrontava le classi farmacologiche, tutti i pazienti (melanconici
e non melanconici) rispondevano meglio ai TCA rispetto agli SRI, ma questa
differenza non favoriva preferenzialmente la depressione malinconica [11] - Un trial con TCA può essere preso in considerazione dopo il fallimento degli SSRI/SNRI in pazienti con caratteristiche melanconiche
- In una meta-analisi che confrontava le classi farmacologiche, tutti i pazienti (melanconici
- Antidepressivo di seconda o terza linea dopo fallimento o intolleranza agli SSRI/SNRI; può rappresentare il farmaco di scelta in presenza di comorbilità che favoriscono l’uso dei TCA
Posologia dei TCA nella depressione
| TCA | Dose iniziale | Dose target | Dose massima |
|---|---|---|---|
| Amitriptilina | 25 mg alla sera, prima di coricarsi (QHS) | 150–300 mg/d | 300 mg/d |
| Nortriptilina | 25 mg alla sera, prima di coricarsi (QHS) | 50–150 mg/d | 150 mg/d |
| Imipramina | 25 mg/d | 150–300 mg/d | 300 mg/d |
| Desipramina | 25 mg/d | 100–200 mg/d | 300 mg/d in regime di ricovero |
| Doxepina | 25 mg/d | 75–150 mg/d | 300 mg/d |
| Trimipramina | 25–50 mg/d | 100–150 mg/d | 200 mg/d b in regime ambulatoriale; fino a 300 mg/d in regime di ricovero |
| Protriptilina | 5–10 mg tre volte al giorno (TID) | 15–40 mg/d | 60 mg/d |
| Clomipramina a | 25 mg/d | 100–250 mg/d | 250 mg/d |
a Clomipramina: off-label per la depressione. L’indicazione approvata dalla FDA riguarda esclusivamente il DOC. Ampiamente utilizzata per la depressione in Europa.
b Dose massima ambulatoriale della trimipramina secondo il foglietto illustrativo FDA; dosi in regime di ricovero fino a 300 mg/d possono essere impiegate sotto stretto monitoraggio.
Disturbo ossessivo-compulsivo
- La clomipramina è l’unico TCA con un’indicazione approvata dalla FDA per il DOC
(età ≥10 anni) [4,12] - Gli SSRI sono preferiti come farmacoterapia di prima linea per il DOC in ragione della loro efficacia comparabile e della migliore tollerabilità
- La clomipramina è raccomandata come trattamento di seconda linea dopo il fallimento degli SSRI o in caso di precedente buona risposta al farmaco [13–15]
- Posologia per il DOC [4]
- Dose iniziale: 25 mg/die;
- Dose target: 100–200 mg/die
- Massimo 250 mg/die (adulti); 3 mg/kg/die o 200 mg/die
(bambini/adolescenti, applicando il valore inferiore) - In aggiunta a un SSRI nel DOC resistente al trattamento: 25–75 mg aggiunti alla terapia SSRI in corso; monitorare la comparsa di effetti collaterali serotoninergici [13,16]
Condizioni dolorose in comorbilità
- Dolore neuropatico
- I TCA sono raccomandati come agenti di prima linea per il dolore neuropatico
(insieme ai gabapentinoidi, alla duloxetina e alla venlafaxina) nelle linee guida internazionali [17] - Amitriptilina e nortriptilina sono gli agenti più ampiamente studiati;
il NNT dei TCA per ottenere un sollievo dal dolore almeno moderato rispetto al placebo è 3,6 [17–19] - Le dosi impiegate per il dolore neuropatico sono inferiori a quelle antidepressive
[17]- Amitriptilina 25–75 mg/die
- Nortriptilina 25–100 mg/die
- I TCA sono raccomandati come agenti di prima linea per il dolore neuropatico
- Profilassi dell’emicrania
- Cefalea tensiva cronica:
- Fibromialgia
- Amitriptilina e nortriptilina figurano tra i TCA con le evidenze più solide per il miglioramento dei sintomi della fibromialgia [23]
- L’amitriptilina a basse dosi (10–50 mg alla sera, prima di coricarsi (QHS)) ha dimostrato di ridurre l’intensità del dolore e migliorare la qualità del sonno nella fibromialgia [23,24]
- IBS-D (sindrome dell’intestino irritabile a predominanza diarroica)
- I TCA a basse dosi sono efficaci nell’IBS-D, riducendo il dolore addominale e la frequenza delle evacuazioni [25–27]
- Amitriptilina 10–30 mg alla sera
- Le proprietà anticolinergiche delle ammine terziarie rallentano il transito colico, producendo un «effetto collaterale» terapeutico nell’IBS-D
- Nell’IBS-C, le ammine secondarie (nortriptilina, desipramina) sono preferite per evitare l’aggravamento della stipsi [25]
- I TCA a basse dosi sono efficaci nell’IBS-D, riducendo il dolore addominale e la frequenza delle evacuazioni [25–27]
Altre indicazioni
- Insonnia:
- La doxepina 3–6 mg (Silenor) è approvata dalla FDA per il trattamento dell’insonnia
caratterizzata da difficoltà nel mantenimento del sonno [28]- A questi dosaggi, agisce selettivamente sui recettori H1 con effetti anticolinergici e adrenergici minimi [29]
- Non raccomandata nei pazienti con apnea notturna grave [28]
- L’amitriptilina a basse dosi (10–25 mg alla sera, prima di coricarsi (QHS)) è utilizzata off-label per l’insonnia, sebbene le evidenze da RCT per questa pratica siano limitate [30,31]
- La doxepina 3–6 mg (Silenor) è approvata dalla FDA per il trattamento dell’insonnia
- Disturbo di panico:
- DPTS:
- Enuresi notturna nei bambini di età ≥6 anni:
- Cessazione del fumo:
- Cataplessia nella narcolessia:
- La clomipramina è utilizzata off-label per la cataplessia in virtù della sua potente inibizione della ricaptazione serotoninergica e noradrenergica [31]
Quando prescrivere ciascun TCA
- Le ammine secondarie (nortriptilina, desipramina) presentano generalmente un profilo di effetti collaterali più favorevole rispetto alle ammine terziarie
(amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina, trimipramina) [1,38] - Nortriptilina e desipramina possiedono le caratteristiche farmacologicamente più vantaggiose, con minori interazioni off-target e profili di sicurezza più favorevoli in terapia di combinazione [38]
Framework decisionale clinico
| Scenario clinico | Agente/i preferito/i | Razionale |
|---|---|---|
| Scelta TCA di default / TRD che richiede un TCA | Nortriptilina | Meglio tollerato; finestra TDM meglio caratterizzata; minore ipotensione ortostatica tra i TCA comunemente utilizzati |
| Paziente anziano che necessita di un TCA | Nortriptilina | Basso carico anticolinergico, ipotensione ortostatica minima, intervallo plasmatico terapeutico consolidato; raccomandato come TCA di prima scelta nella depressione geriatrica |
| Depressione resistente al trattamento con priorità all’efficacia | Amitriptilina | Segnale di efficacia più elevato tra 21 antidepressivi nella più ampia network meta-analisi; identificata una relazione dose-risposta lineare |
| Dolore neuropatico in comorbilità, emicrania o fibromialgia | Amitriptilina | Evidenza più solida per il dolore neuropatico; profilassi dell’emicrania; riduzione dei sintomi della fibromialgia |
| DOC refrattario agli SSRI | Clomipramina | Unico TCA con indicazione DOC approvata dalla FDA; inibitore SERT più potente della classe |
| Depressione con marcato rallentamento psicomotorio | Desipramina | Inibitore NET più selettivo; profilo generalmente attivante; minor carico anticolinergico e antistaminergico della classe |
| Insonnia resistente al trattamento (strategia a basso dosaggio) | Doxepina (3–6 mg) | Approvato dalla FDA per l’insonnia a basse dosi (Silenor); l’antagonismo selettivo H1 favorisce il sonno con minima sedazione residua il giorno successivo |
Profili degli agenti
Nortriptilina
- TCA meglio tollerato e più versatile.
- Considerare per:
- La maggior parte dei pazienti che richiedono un TCA (scelta di default)
- Adulti anziani, qualora sia necessario un TCA [39]
- Pazienti che richiedono una titolazione precisa della dose con monitoraggio terapeutico del farmaco (TDM)
- Madri che allattano al seno e necessitano di un TCA — bassa escrezione nel latte materno e minimi effetti sul lattante [40]
- Principali vantaggi:
- Tra i TCA con minor effetto anticolinergico [1,41–43]
- Minore sedazione e significativamente minore ipotensione ortostatica rispetto a imipramina o amitriptilina [43]
- Finestra terapeutica meglio caratterizzata, che consente un dosaggio affidabile guidato dal TDM [44]
- In quanto ammina secondaria, dipendente esclusivamente dal CYP2D6 per l’inattivazione (non dal CYP2C19), le interazioni farmacologiche sono più prevedibili [38,46]
- Nessun metabolita attivo di rilevanza clinica significativa e nessuna inibizione significativa degli enzimi CYP450 nell’intervallo di dosaggio terapeutico [38]
- Principale limitazione:
- Posologia:
- Dose iniziale: 25 mg alla sera, prima di coricarsi
- Dose target: 50–150 mg/die
- Dose massima: 150 mg/die (secondo la scheda tecnica FDA; dosi superiori a 150 mg/die non sono raccomandate) [7]
- Verificare i livelli sierici per guidare l’ottimizzazione della dose, in particolare al di sopra di 100 mg/die [7,44]
Amitriptilina
- Efficacia più elevata, maggiori effetti collaterali [1,9]
- Considerare per:
- Depressione resistente al trattamento
- Dolore neuropatico in comorbilità
- Profilassi dell’emicrania
- Fibromialgia
- IBS-D
- Insonnia in comorbilità (quando la sedazione è desiderata)
- Principali vantaggi:
- Classificata al primo posto per efficacia tra 21 antidepressivi in una network meta-analisi di riferimento [9]
- Una meta-analisi dose-risposta su 602 RCT ha riportato una relazione dose-risposta lineare per amitriptilina e clomipramina (a differenza della maggior parte degli antidepressivi, che raggiungono la massima efficacia a dosi basse o intermedie) [47]
- Principali limitazioni:
- La tollerabilità è limitata dal carico di effetti collaterali [9]
- TCA più anticolinergico e tra i più sedativi [1,41]
- Maggior rischio di ipotensione ortostatica insieme all’imipramina, correlato al potente blocco adrenergico alfa-1 [42]
- In 89 studi head-to-head, non è stata rilevata alcuna differenza complessiva nei tassi di risposta tra TCA e SSRI; il vantaggio assoluto di efficacia non si traduce in modo consistente nella pratica clinica [10]
- Target TDM: amitriptilina + nortriptilina (combinati) = 80–200 ng/mL; livello di allerta: 300 ng/mL [44]
- Posologia:
- Dose iniziale: 25 mg alla sera, prima di coricarsi; aumentare di 25–50 mg ogni 5–7 giorni
- Dose target: 150–300 mg/die
- Dose massima: 300 mg/die
- Anziani: iniziare a dosi più basse (ad es., 10–25 mg alla sera, prima di coricarsi) e titolare lentamente [6]
- Profilassi dell’emicrania: 10–75 mg
- Fibromialgia: 25–50 mg
Clomipramina
- DOC e profilo a predominanza serotoninergica
- Considerare per
- Principali vantaggi:
- Principali limitazioni:
- La tollerabilità, non l’efficacia, è il suo fattore limitante; il tasso di abbandono per qualsiasi causa più elevato tra gli antidepressivi nella network meta-analisi [9]
- Rischio di convulsioni più elevato a dosi >250 mg/die [4]
- È necessaria un’attenta titolazione della dose a causa della farmacocinetica non lineare al di sopra di 150 mg/die [4]
- Danno epatico da farmaci più elevato nella classe dei TCA; considerare il monitoraggio periodico della funzionalità epatica [4]
- Target TDM: clomipramina + desmetilclomipramina (combinati) = 230–450 ng/mL [44]
- Posologia:
- Dose iniziale: 25 mg/die; suddividere le dosi durante i pasti nella fase iniziale di titolazione per ridurre gli effetti collaterali gastrointestinali
- Dose target: aumentare fino a ~100 mg/die nell’arco di 2 settimane, poi gradualmente fino a 200–250 mg/die nel corso di ulteriori settimane
- Dose massima: 250 mg/die (secondo la scheda tecnica FDA; associata a rischio di convulsioni al di sopra di questa soglia) [4]
Imipramina
- Approvata dalla FDA per l’enuresi notturna nei bambini ≥6 anni [34]
- Relazione dose-risposta: 300 mg di imipramina/desipramina sono risultati significativamente più efficaci di 150 mg in una meta-analisi [48]
- Il metabolita attivo desipramina contribuisce con un favorevole profilo noradrenergico
- Tra i rischi più elevati di ipotensione ortostatica nella classe dei TCA [8,43]
- Target TDM: imipramina + desipramina (combinati) 175–300 ng/mL [44]
- Posologia:
- Dose iniziale: 25 mg/die
- Dose target: 150–300 mg/die
- Dose massima: 300 mg/die
Desipramina
- TCA più noradrenergico e meno anticolinergico [1,38,41]
- Profilo generalmente attivante, sebbene alcuni pazienti lo trovino sedativo
- Minore carico anticolinergico e minore potenziale di aumento ponderale
- Gli usi off-label includono l’ADHD e la dispepsia funzionale
- In quanto ammina secondaria, la cui inattivazione dipende esclusivamente dal CYP2D6 (e non dal CYP2C19), le interazioni farmacologiche sono più prevedibili [38,46]
- Principali problemi di sicurezza:
- L’intensa attività noradrenergica può causare tachicardia sinusale [38]
- Target TDM: 100–300 ng/mL [44]
- Posologia:
- Dose iniziale: 25 mg/die
- Dose target: 100–200 mg/die
- Dose massima: 300 mg/die (regime ospedaliero)
Doxepina
- Maggiore affinità per il recettore H1: antistaminico più potente nella classe dei TCA [1,38]
- A basso dosaggio (3–6 mg come Silenor):
- Approvata dalla FDA per il trattamento dell’insonnia caratterizzata da difficoltà nel mantenimento del sonno [28]
- A questo dosaggio agisce come antagonista selettivo H1 senza coinvolgere i meccanismi muscarinici, alfa-adrenergici o di ricaptazione delle monoamine a livelli clinicamente rilevanti [28]
- A dosi antidepressive (75–150 mg):
- Fortemente sedativa, con significativo aumento ponderale
- Target TDM: doxepina + nordoxepina (combinata) =
50–150 ng/mL [44] - Posologia:
- Dose iniziale: 25 mg/die
- Dose target: 75–150 mg/die
- Dose massima: 300 mg/die (pazienti ospedalizzati con stretta supervisione)
Trimipramina
- Raramente prescritta nella pratica clinica contemporanea
- Inibizione della ricaptazione della norepinefrina più debole tra tutti i TCA; meccanisticamente più simile a un antistaminico sedativo che a un classico inibitore della ricaptazione [38,41]
- A differenza degli altri TCA, la trimipramina ha dimostrato di migliorare l’efficienza e la continuità del sonno rispetto al placebo, preservando l’architettura REM [51]
- Il potente blocco H1, M1 e alfa-1 può produrre sedazione significativa, carico anticolinergico e ipotensione ortostatica [1]
- Posologia: [52]
- Dose iniziale: 25–50 mg/die (oppure 75 mg/die in dosi frazionate; dosi iniziali inferiori nei pazienti anziani o sensibili)
- Dose target: 100–200 mg/die
- Dose massima: 200 mg/die (regime ambulatoriale); 300 mg/die (regime ospedaliero, sotto supervisione)
Protriptilina
- Raramente prescritta; disponibile esclusivamente negli Stati Uniti [53]
- La protriptilina presenta il più elevato rapporto di selettività NET/SERT, producendo un profilo noradrenergico marcatamente stimolante [41]
- TCA con effetto attivante più costante
- Non deve essere somministrata al momento di coricarsi
- Di norma somministrata in dosi frazionate tre volte al giorno (TID)–quattro volte al giorno (QID)
- Minore affinità per il recettore H1 tra i TCA: minimo potenziale sedativo e di aumento ponderale [1]
- Approvata dalla FDA esclusivamente per la depressione; utilizzata anche off-label per narcolessia, ADHD e cefalea [53]
- Farmacocinetica: emivita eccezionalmente lunga (~74 h; range 54–92
h). Fino a 4 settimane per raggiungere lo stato stazionario; è necessaria una titolazione più lenta [54] - Profilo cardiovascolare: tra i TCA, è quella che più frequentemente causa tachicardia e agitazione nell’uso clinico [53]
- Posologia: [53]
- Dose iniziale: 5–10 mg tre volte al giorno (TID) (15–30 mg/die totali)
- Dose target: 15–40 mg/die
- Dose massima: 60 mg/die
- Monitoraggio ECG raccomandato nei pazienti >60 anni o a dosi
>20 mg/die
Monitoraggio dei livelli plasmatici, posologia e titolazione
Monitoraggio dei livelli plasmatici (TDM)
- Il monitoraggio dei livelli plasmatici (TDM) è fortemente raccomandato per tutti i TCA [44]
- Livello 1 (fortemente raccomandato): amitriptilina, clomipramina,
nortriptilina, imipramina - Livello 2 (raccomandato): doxepina, desipramina
- Livello 1 (fortemente raccomandato): amitriptilina, clomipramina,
- Misurare i livelli di valle 12 ore (±2 h) dopo l’ultima dose, allo stato stazionario (dopo 1–2 settimane a dose stabile) [44]
- Per le amine terziarie, misurare sempre il composto genitore e il metabolita attivo insieme (es. amitriptilina + nortriptilina) [44]
- Indicazioni al TDM al di là del monitoraggio basale di routine:
- Dopo il raggiungimento dello stato stazionario (≥5 giorni dopo la modifica della dose; intervallo più lungo negli anziani)
- Dopo variazioni della dose o modifiche degli inibitori/induttori del CYP2D6/CYP2C19
- Sospetta non-aderenza o mancata risposta a dosi adeguate
- Segni di tossicità o scarsa tollerabilità
- Metabolizzatori lenti o ultrarapidi del CYP2D6/CYP2C19 [44,46]
Intervalli terapeutici di riferimento
| TCA (molecola misurata) | Range terapeutico | Livello di allerta | Livello TDM | Note |
|---|---|---|---|---|
| Amitriptilina + nortriptilina | 80–200 ng/mL | 300 ng/mL | 1 (fortemente raccomandato) | Dati limitati sulla relazione concentrazione-risposta |
| Clomipramina + desmetilclomipramina | 230–450 ng/mL | 450 ng/mL | 1 (fortemente raccomandato) | Composto genitore = serotoninergico; metabolita = noradrenergico |
| Nortriptilina | 70–170 ng/mL | 300 ng/mL | 1 (fortemente raccomandato) | Curva a U invertita: l’efficacia può ridursi al di sopra del limite superiore del range |
| Imipramina + desipramina | 175–300 ng/mL | 300 ng/mL | 1 (fortemente raccomandato) | Lineare: risposta più probabile a >200 ng/mL |
| Desipramina | 100–300 ng/mL | 300 ng/mL | 2 (raccomandato) | Lineare: risposta più probabile a >125 ng/mL |
| Doxepina + N-desmetildoxepina | 50–150 ng/mL | 300 ng/mL | 2 (raccomandato) | Dati insufficienti per la modellizzazione concentrazione-risposta |
Riferimento bibliografico
Hiemke C, Bergemann N, Clement HW, et al. Consensus Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring in Neuropsychopharmacology: Update 2017. Pharmacopsychiatry. 2018;51(1-02):9–62.
- La nortriptilina presenta la relazione concentrazione–risposta meglio definita tra tutti i TCA
- Mostra una «finestra terapeutica» in cui livelli superiori al limite massimo dell’intervallo possono determinare una riduzione dell’efficacia (non solo un aumento della tossicità), rendendo il TDM particolarmente utile per questo farmaco [44]
- Il foglietto illustrativo FDA indica un intervallo terapeutico di 50–150 ng/mL per la nortriptilina [7], mentre le linee guida AGNP (2017) raccomandano 70–170 ng/mL sulla base di evidenze più ampie derivate da meta-analisi [44]
Emivita
Confronto dell’emivita dei TCA
| TCA | Emivita del composto padre | Emivita del metabolita attivo |
|---|---|---|
| Amitriptilina | 10–28 h | Nortriptilina: 18–44 h |
| Clomipramina | 19–37 h (media 32 h) | Desmetilclomipramina: 54–77 h (media 69 h) |
| Nortriptilina | 18–44 h | — |
| Imipramina | 11–25 h | Desipramina: 15–18 h |
| Desipramina | 15–18 h | — |
| Doxepina | 15–20 h | N-desmetildoxepina: 31 h |
- Tutti i TCA sopra elencati possono essere somministrati una volta al giorno alla sera dopo la titolazione iniziale
- Stato stazionario: 7–14 giorni per la maggior parte dei TCA; 2–3 settimane per la clomipramina, data la lunga emivita della desmetilclomipramina [4]
Forme farmaceutiche
- Amitriptilina
- Compresse
- 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg
- Generico (Elavil discontinuato)
- Compresse
- Nortriptilina
- Capsule
- 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg
- Generico (Pamelor discontinuato)
- Soluzione orale
- 10 mg/5 mL
- Generico
- Capsule
- Clomipramina
- Capsule
- 25 mg, 50 mg, 75 mg
- Generico, Anafranil
- Capsule
- Imipramina
- Compresse (sale cloridrato)
- 10 mg, 25 mg, 50 mg
- Generico (Tofranil)
- Capsule (sale pamoato)
- 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg
- Generico (Tofranil-PM)
- Compresse (sale cloridrato)
- Desipramina
- Compresse
- 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg
- Generico (Norpramin discontinuato)
- Compresse
- Doxepina
- Capsule (dosi antidepressive)
- 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg
- Generico, Sinequan (discontinuato)
- Compresse (basse dosi, indicazione per l’insonnia)
- 3 mg, 6 mg
- Silenor
- Non intercambiabile con le formulazioni a dose antidepressiva
- Capsule (dosi antidepressive)
Suggerimenti sulla formulazione
- Generici
- Tutti i TCA sono disponibili come generici; i nomi di marca originali sono stati in gran parte discontinuati nel mercato statunitense
- Somministrazione serale
- Tutti i TCA possono essere somministrati una volta al giorno alla sera dopo la titolazione iniziale
- Eccezione: la protriptilina, che tende ad avere un effetto attivante
- La somministrazione serale riduce al minimo la sedazione diurna e sfrutta le proprietà sedative di molti farmaci della classe
- I pazienti che non tollerano una singola dose serale possono suddividerla in 2–3 somministrazioni, con la porzione maggiore alla sera
- Tutti i TCA possono essere somministrati una volta al giorno alla sera dopo la titolazione iniziale
- Titolazione della clomipramina
- Durante la titolazione iniziale, si raccomanda la suddivisione delle dosi durante i pasti per ridurre gli effetti collaterali gastrointestinali; la somministrazione monogiornaliera serale può essere adottata al termine della titolazione
- Soluzione orale
- La soluzione orale di nortriptilina (10 mg/5 mL) è utile per una titolazione fine della dose negli anziani, nei pazienti con difficoltà di deglutizione o quando sono necessari piccoli aggiustamenti posologici nell’ambito dell’ottimizzazione guidata dal TDM
- Capsule:
- L’imipramina pamoato (75–150 mg) consente una somministrazione in dose singola più elevata, il che può semplificare l’aderenza terapeutica nei pazienti che richiedono dosi superiori a 50 mg
- Formulazioni non orali
- Formulazioni parenterali (amitriptilina, imipramina e clomipramina per via intramuscolare; clomipramina per via endovenosa) sono disponibili in alcuni Paesi al di fuori degli Stati Uniti [55]
Passaggio da e verso i TCA
Passaggio da SSRI/SNRI a TCA
- La maggior parte degli SSRI/SNRI (diversi da fluoxetina e paroxetina):
- Da fluoxetina:
- Scalare e sospendere la fluoxetina (o interrompere direttamente se la dose è ≤40 mg/die), attendere almeno 7–14 giorni, quindi iniziare il TCA a 25 mg e mantenere questa dose bassa per ulteriori 3 settimane prima di titolare [56]
- La fluoxetina inibisce il CYP2D6 e il suo metabolita attivo norfluoxetina (t½ ~4–16 giorni) mantiene questa inibizione per settimane dopo la sospensione;
- I livelli plasmatici del TCA possono aumentare da 2 a 10 volte, e tale effetto persiste 3 settimane o più dopo la sospensione della fluoxetina [58]
- Da paroxetina:
- Scalare e sospendere; l’inibizione del CYP2D6 può persistere 4–6 settimane dopo un utilizzo prolungato, elevando i livelli del TCA ben oltre la data di sospensione [59]
- Iniziare il TCA a dose ridotta (25 mg) e avvalersi del monitoraggio terapeutico del farmaco (TDM) durante la titolazione
- Informare i pazienti
- Durante il periodo di transizione possono manifestarsi sintomi temporanei da sospensione del primo farmaco (irrequietezza, nausea, disturbi del sonno) prima che il TCA raggiunga livelli terapeutici
Passaggio da TCA a
SSRI/SNRI:
- La maggior parte dei TCA (diversi dalla clomipramina):
- Ridurre gradualmente la dose del TCA del 50 %, iniziare l’SSRI alla dose iniziale standard, quindi scalare il TCA nell’arco di ulteriori 2–4 settimane mentre l’SSRI viene titolato verso l’alto [56,57]
- La paroxetina e la fluoxetina (inibitori del CYP2D6) eleveranno i livelli residui del TCA durante la sovrapposizione, anche mentre il TCA viene scalato; tenere conto di ciò nella tempistica e nella dose iniziale [56]
- Da clomipramina:
- Sospensione:
Protocolli di washout per gli MAOI
- Da qualsiasi TCA a un MAOI:
- È richiesto un washout minimo di 14 giorni dopo la sospensione del TCA prima di iniziare un MAOI
- Si raccomandano 21 giorni per la clomipramina, data la lunga emivita della desmetilclomipramina (54–77 h)
- Da un MAOI a qualsiasi TCA:
Aggiunta di un TCA a uno schema terapeutico esistente (potenziamento)
- Aggiunta di TCA a fluoxetina, paroxetina o bupropione:
- Aggiunta di TCA a basse dosi per il dolore o l’insonnia (ad es.,
amitriptilina 10–25 mg):- Il rischio di interazione è inferiore a dosi sub-antidepressive, ma rimane necessaria la consapevolezza degli effetti anticolinergici e serotoninergici additivi
- Aggiunta di TCA a clomipramina o SSRI ad alte dosi:
Passaggio da un TCA a un altro
- Il passaggio diretto (interruzione di un TCA e inizio del successivo il giorno dopo) è generalmente fattibile, data la farmacodinamica comune alla classe [56]
- Passaggio da ammina terziaria ad ammina secondaria (ad es., da amitriptilina a nortriptilina):
- Iniziare la nortriptilina a circa la metà della dose di amitriptilina (la nortriptilina è circa 2× più potente su base mg); titolare con guida TDM
- Passaggio da o verso la clomipramina:
Nomi commerciali
Nota: la maggior parte dei prodotti TCA originariamente commercializzati con marchio registrato negli Stati Uniti è stata ritirata dal commercio; i TCA vengono ora dispensati prevalentemente come farmaci generici. La disponibilità di specifiche formulazioni di marca varia in base al paese e può cambiare nel tempo.
Amitriptilina
- US: Elavil (discontinued), Endep (discontinued), Vanatrip
(discontinued); Limbitrol (+ chlordiazepoxide; brand discontinued,
generic available) - Canada: APO-Amitriptyline, Bio-Amitriptyline, DOM-Amitriptyline,
MINT-Amitriptyline, PMS-Amitriptyline - Altri paesi/regioni: Adepril, Adepress, Amineurin, Amirol,
Amitop, Amitriptylin, Amitriptilina, Amitryp, Amytryptilinum, Amyzol,
Anapsique, Conmitrip, Deprelio, Domical, Elatrol, Elatrolet, Endep,
Fiorda, Kamitrin, Laroxyl, Latilin, Lentizol, Levate, Maxitrip, Mutabon
(+ perfenazina), Novoprotect, Pertriptyl, Redomex, Saroten, Sarotex,
Sarotex Retard, Syneudon, Trepiline, Triptyl, Tryptanol, Tryptizol, Uxen
Retard
Nortriptilina
- US: Pamelor (discontinued), Aventyl (discontinued)
- Canada: APO-Nortriptyline, JAMP-Nortriptyline, MINT-Nortriptyline,
PMS-Nortriptyline, TEVA-Nortriptyline - Altri paesi/regioni: Allegron, Ateben, Martimil, Motival (+
flufenazina), Norpress, Nortrilen, Noritren, Nortimil, Nortriptylin,
Nortriptilina, Pamelor, Paxtibi, Sensival, Vividyl
Clomipramina
- US: Anafranil
- Canada: APO-Clomipramine, CO Clomipramine, JAMP-Clomipramine,
MYLAN-Clomipramine, PMS-Clomipramine - Altri paesi/regioni: Anafranil, Anafranil SR, Clofranil,
Clomicalm, Clomipramina, Clopress, Equinorm, Gromin, Hydiphen,
Klomipramin, Maronil, Placil
Imipramina
- US: Tofranil (imipramina cloridrato), Tofranil-PM (imipramina pamoato)
- Canada: Impril, PMS-Imipramine, TEVA-Imipramine
- Altri paesi/regioni: Antideprin, Depresonil, Deprinol, Depsonil,
Ethipramine, Imavate, Imidol, Imipramina, Irmin, Janimine, Melipramin,
Melipramine, Praminil, Presamine, Primonil, Psychoforin, Sermonil,
Surplix, Talpramin, Tipramine, Tofranil
Desipramina
- US: Norpramin
- Canada: non ampiamente disponibile come prodotto con nome commerciale
- Altri paesi/regioni: Deprexan, Desipramin, Nebril, Norpramin,
Pertofran, Pertofrane, Petylyl
Doxepina
- US: Silenor (3 mg, 6 mg — approvato dalla FDA per l’insonnia); Sinequan
(discontinued); Zonalon, Prudoxin (topico — per il prurito) - Canada: APO-Doxepin, Sinequan
- Altri paesi/regioni: Aponal, Doneurin, Doxal, Doxepia, Doxepin,
Doxépine, Gilex, Ichderm (topico), Mareen, Quitaxon, Sinequan, Spectra,
Xepin (topico)
Trimipramina
- US: Surmontil
- Canada: APO-Trimip, Rhotrimine, Surmontil
- Altri paesi/regioni: Herphonal, Sapilent, Stangyl, Surmontil,
Trimidura, Trimipramin, Trimineurin
Protriptilina
- US: Vivactil (discontinuato)
- Canada: Non ampiamente disponibile
- Altri paesi/regioni: Concordin, Vivactil
Prodotti in associazione
- Amitriptilina + clordiazepossido: Limbitrol/Limbitrol DS (marchio US discontinuato; disponibile il generico) — indicato per la depressione con ansia in comorbidità
- Amitriptilina + perfenazina: Mutabon, Etrafon, Triavil (vari mercati; la maggior parte discontinuati); indicato per la depressione con ansia o agitazione in comorbidità
- Nortriptilina + flufenazina: Motival (alcuni mercati internazionali)
Riferimenti bibliografici
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