2024 in review: nuove approvazioni FDA in psichiatria

In sintesi

Nuove entità molecolari (NME):
- Cobenfy (xanomeline-trospium), che agisce sulla schizofrenia tramite agonismo M1/M4.
- Kisunla (donanemab-azbt) per la malattia di Alzheimer lieve con patologia amiloide confermata.
Indicazioni ampliate:
- Fanapt (iloperidone) per il trattamento degli episodi maniacali o misti nel disturbo bipolare I.
Nuove formulazioni:
- Ingrezza Sprinkle (valbenazina) per i pazienti con discinesia tardiva e disfagia.
- Onyda XR (clonidina) come sospensione liquida per il trattamento dell’ADHD pediatrico.
- Erzofri (paliperidone palmitato) con una prima iniezione mensile semplificata in dose unica.
Nuovo profarmaco:
- Zunveyl (benzgalantamina), sviluppato per ridurre gli effetti collaterali gastrointestinali nella malattia di Alzheimer.

ADHD

Onyda XR (clonidina) – 30 maggio 2024

Onyda XR è una nuova formulazione liquida della clonidina, un agonista alfa2-adrenergico già approvato per l’ADHD.
Indicazione:
- Trattamento dell’ADHD in pazienti pediatrici di età pari o superiore a 6 anni ^[1].
Il produttore ha utilizzato una tecnologia proprietaria per trasformare la formulazione esistente in una sospensione liquida a rilascio prolungato.
- La FDA ha approvato Onyda XR attraverso il percorso regolatorio 505(b)(2), che consente l’utilizzo di dati clinici esistenti provenienti da farmaci precedentemente approvati ^[2] , ^[3]
  .
Secondo il produttore, Onyda XR offre due potenziali vantaggi ^[4]:
- In quanto formulazione liquida aromatizzata all’arancia, potrebbe essere più facilmente somministrabile ai bambini con difficoltà di deglutizione delle compresse.
- Essendo un farmaco a dose unica giornaliera assunto la sera, potrebbe contribuire a semplificare le routine mattutine.

Disturbo bipolare

Fanapt (iloperidone) – 3 aprile 2024

L’iloperidone (Fanapt) è ora approvato per il trattamento degli episodi maniacali o misti associati al disturbo bipolare I ^[5].
Questa approvazione rappresenta un’indicazione ampliata, in quanto l’iloperidone era già approvato per il trattamento della schizofrenia ^[6].
L’iloperidone richiede un periodo di titolazione di 7 giorni per minimizzare il rischio di ipotensione ortostatica.

Malattia di Alzheimer

Zunveyl (benzgalantamina) – 29 luglio 2024

Zunveyl (benzgalantamina) è un profarmaco estere benzoilico della galantamina.
Indicazione:
- Demenza da lieve a moderata in pazienti con malattia di Alzheimer ^[7].

La galantamina assorbita a livello intestinale provoca effetti collaterali gastrointestinali localmente, prima di raggiungere il circolo ematico. La benzgalantamina attraversa la parete intestinale come profarmaco inattivo e rilascia galantamina solo nel circolo sanguigno, dopo la scissione dell’estere.

Farmacologia:
- La terapia con galantamina è spesso limitata dagli effetti collaterali gastrointestinali ^[8],
  dovuti alla stimolazione colinergica del sistema nervoso enterico.
- La benzgalantamina è stata progettata con una modifica dell’estere benzoilico che
  impedisce il legame ai recettori colinergici intestinali, riducendo gli effetti collaterali gastrointestinali ^[9].
- Dopo l’assorbimento, la benzgalantamina viene idrolizzata nel circolo ematico, liberando la galantamina attiva e l’acido benzoico.
L’approccio del profarmaco mira a mantenere l’efficacia terapeutica migliorando potenzialmente la tollerabilità.

Kisunla (Donanemab-Azbt) –
2 luglio 2024

Farmacologia
- Il donanemab è un anticorpo monoclonale che riduce l’accumulo di placche di beta-amiloide.
Indicazione ^[10]:
- Pazienti con deterioramento cognitivo lieve o demenza lieve nel contesto della malattia di Alzheimer, con patologia amiloide confermata.
Efficacia:
- Riduce il tasso di declino cognitivo e funzionale nei pazienti con deterioramento cognitivo lieve e con demenza in stadio lieve.
Effetti collaterali
- Avvertenza in riquadro per il rischio di emorragia intracerebrale, più specificamente le «anomalie dell’imaging correlate all’amiloide (ARIA)».
Aspetti pratici ^[11]:
- Il costo è stimato in USD 32.000 per 12 mesi di trattamento e USD 48.696 per 18 mesi.
- Le infusioni endovenose vengono somministrate ogni 4 settimane.
- È richiesto il monitoraggio con RMN.
- Il trattamento può essere interrotto dopo la clearance delle placche.

Erzofri
(Paliperidone Palmitato) – 28 luglio 2024

Erzofri è una nuova formulazione mensile di paliperidone palmitato,
paragonabile a Invega Sustenna ^[12].
Differenza principale:
- Erzofri richiede una singola iniezione nel corso del primo mese, mentre
  Invega Sustenna ne richiede due ^[13].
Indicazioni:
- Schizofrenia negli adulti.
- Disturbo schizoaffettivo negli adulti, in monoterapia o in associazione a stabilizzatori dell’umore o antidepressivi.

Ingrezza Sprinkle
(Valbenazina) – 30 aprile 2024

Ingrezza Sprinkle è una nuova formulazione di valbenazina approvata per
il trattamento della discinesia tardiva e della corea associata alla malattia di Huntington ^[14].
La nuova formulazione sprinkle è destinata principalmente ai pazienti con disfagia.
La capsula sprinkle è progettata per essere aperta e il contenuto sparso su una piccola quantità di alimento morbido, come purea di mele, yogurt o budino. Non deve essere mescolata in liquidi come latte o acqua.

Cobenfy
(Xanomeline-Trospium) – 26 settembre 2024

Cobenfy abbina xanomeline (XML) al cloruro di trospium (TRP). Xanomeline è un agonista dei recettori M₁ e M₄ e fornisce l’efficacia terapeutica; il trospium è un antagonista muscarinico periferico che non attraversa la barriera ematoencefalica e attenua gli effetti collaterali periferici.

Farmacologia:
- Cobenfy combina xanomeline per gli effetti terapeutici e cloruro di trospium per ridurre gli effetti collaterali colinergici.
- Xanomeline, agonista di M1 e M4, modula il rilascio di dopamina nelle aree correlate alla psicosi ^[15].
  - L’agonismo M1 potenzia l’inibizione GABAergica della corteccia prefrontale, riducendo la trasmissione glutammatergica e il rilascio di dopamina dall’area tegmentale ventrale (VTA).
  - L’agonismo M4 attiva gli autorecettori colinergici, riducendo l’acetilcolina e il conseguente rilascio di dopamina dalla VTA.
  - Entrambi i meccanismi agiscono sulle aree striatali correlate alla psicosi, offrendo potenzialmente effetti antipsicotici con un minor numero di effetti collaterali motori.
- Il trospium è un antagonista muscarinico periferico che previene gli effetti colinergici in eccesso.
Indicazione:
- Trattamento della schizofrenia negli adulti
Effetti collaterali comuni (≥5 % e almeno il doppio rispetto al placebo) ^[16]
- Nausea, dispepsia, stipsi, vomito, ipertensione, dolore addominale, diarrea, tachicardia, vertigini e malattia da reflusso gastroesofageo (GERD).
Controindicazioni:
- Ritenzione urinaria, compromissione epatica moderata o grave, ritenzione gastrica e glaucoma ad angolo chiuso non trattato.
Costo stimato: USD 1.850/mese

Riferimenti bibliografici

1. U.S. Food and Drug Administration. (2024). ONYDA XR (clonidine hydrochloride) extended-release oral suspension: Prescribing Information (Drug Label 217645). Center for Drug Evaluation and Research.

2. U.S. Food and Drug Administration. (2024). NDA 217645 approval package for: ONYDA XR (clonidine hydrochloride) (New Drug Application Approval 217645Orig1s000). Center for Drug Evaluation and Research.

3. Goldstein, B. (2023). Overview of the 505(b)(2) regulatory pathway for new drug applications [Regulatory Guidance Presentation]. U.S. Food and Drug Administration / Center for Drug Evaluation and Research.

4. Tris Pharma, Inc. (n.d.). ONYDA™ XR (clonidine HCI) ADHD medication.

5. U.S. Food and Drug Administration. (2024). Supplemental new drug application approval for FANAPT (iloperidone) tablets (FDA Approval Letter NDA 022192/S-023). U.S. Food and Drug Administration.

6. Vanda Pharmaceuticals Inc. (2024). FANAPT (iloperidone) tablets: Prescribing information. Vanda Pharmaceuticals Inc.

7. Alpha Cognition Inc. (2024). ZUNVEYL (benzgalantamine) delayed-release tablets, for oral use: Highlights of prescribing information. Alpha Cognition Inc.

8. Sridhar, G. R. (2022). Acetylcholinesterase inhibitors (Galantamine, Rivastigmine, and Donepezil). In P. Riederer, G. Laux, T. Nagatsu, W. Le, & C. Riederer (Eds.). NeuroPsychopharmacotherapy (pp. 2709–2721). Springer International Publishing.

9. Alpha Cognition Inc. (2024). A new approach for the treatment and administration of Alzheimer’s disease.

10. U.S. Food and Drug Administration. (2024). KISUNLA (donanemab-azbt) injection: Prescribing information (New Drug Application Approval NDA 218390). U.S. Food and Drug Administration / U.S. Food and Drug Administration.

11. Richmond, L. M. (2024). New medication, staging criteria signal a potential shift in alzheimer’s care. Psychiatric News, 59(8).

12. Shandong Luye Pharmaceutical Co., Ltd. (2024). ERZOFRI (paliperidone palmitate) prescribing information.

13. Janssen Pharmaceuticals, Inc. (2024). INVEGA SUSTENNA (paliperidone palmitate) prescribing information.

14. U.S. Food and Drug Administration. (2024). INGREZZA SPRINKLE (valbenazine) capsules: FDA Approval (New Drug Application Approval NDA 218390). U.S. Food and Drug Administration.

15. Paul, S. M., Yohn, S. E., Brannan, S. K., Neugebauer, N. M., & Breier, A. (2024). Muscarinic Receptor Activators as Novel Treatments for Schizophrenia. Biological Psychiatry, 96(8), 627–637.

16. Bristol-Myers Squibb. (2024). COBENFY (xanomeline and trospium chloride) [package insert]. Princeton, NJ: Author.