In sintesi
L’esketamina è un antagonista del recettore NMDA somministrato per via intranasale per il trattamento della depressione resistente al trattamento e della depressione maggiore con ideazione suicidaria. Il suo principale vantaggio clinico è la rapida insorgenza dell’effetto antidepressivo (entro 24 ore), più veloce rispetto agli antidepressivi tradizionali, sebbene l’efficacia a lungo termine rimanga incerta. A causa dei rischi di dissociazione, sedazione, innalzamento della pressione arteriosa e potenziale abuso, l’esketamina richiede somministrazione e monitoraggio specializzati nell’ambito del programma REMS.
- Quando considerare l’aggiunta di esketamina:
- Quando è necessaria una risposta rapida (insorgenza in 24 ore rispetto alle settimane richieste dagli antidepressivi tradizionali)
- Per la depressione resistente al trattamento dopo il fallimento di ≥2 trial antidepressivi adeguati
- Come «acceleratore della risposta» nella fase acuta, in attesa che gli antidepressivi orali esercitino il loro effetto
- Quando gli antidepressivi standard non sono stati tollerati o non hanno avuto effetto
- L’esketamina potrebbe non essere appropriata quando:
- Il paziente non può partecipare alle sedute di trattamento ambulatoriale richieste con monitoraggio
- Sono presenti fattori di rischio cardiovascolare (in particolare ipertensione non controllata)
- Vi è una storia di psicosi o disturbi da uso di sostanze
- È presente compromissione respiratoria
- Vi sono problemi di costo o accessibilità (richiede una struttura certificata REMS)
- Il mantenimento a lungo termine è l’obiettivo primario (dati a lungo termine limitati)
Farmacodinamica e meccanismo d’azione
- Meccanismo primario: antagonista non competitivo e non selettivo del recettore NMDA [1,2]
- L’esketamina (S-enantiomero) ha un’affinità per il recettore NMDA da 2 a 3 volte superiore rispetto alla R-ketamina [2,3]
- Si lega al sito di legame della fenciclidina (PCP) all’interno del poro del canale del recettore NMDA, bloccando l’afflusso di calcio indotto dal glutammato [4]
- Inibisce preferenzialmente i recettori NMDA sugli interneuroni GABAergici, determinando una disinibizione e un aumento della frequenza di scarica dei neuroni eccitatori [5]
- Modulazione del recettore AMPA
- Effetti a valle sulla plasticità cerebrale
- Aumenta il rilascio di BDNF, spiegando potenzialmente i rapidi effetti sinaptogenici e antidepressivi [5,6]
- Attiva la via di segnalazione mTOR, con conseguente aumento della sintesi proteica e formazione di spine dendritiche nella corteccia prefrontale [8,9]
- Questi effetti di neuroplasticità si distinguono da quelli degli antidepressivi convenzionali, che richiedono settimane per adattamenti analoghi [9]
- Bersagli farmacologici secondari: recettori oppioidi
- Si lega ai recettori oppioidi mu (μ, MOR: mu opioid receptors), kappa (κ) e delta (δ) con bassa affinità (da 10 a 20 volte inferiore rispetto ai recettori NMDA) [5,6]
- L’affinità per i recettori kappa e delta è generalmente ancora più bassa
- Il ruolo delle interazioni con i recettori oppioidi negli effetti antidepressivi dell’esketamina rimane controverso, con evidenze contrastanti provenienti da studi sul naltrexone e da analisi genetiche [5,7,10]
- Si lega ai recettori oppioidi mu (μ, MOR: mu opioid receptors), kappa (κ) e delta (δ) con bassa affinità (da 10 a 20 volte inferiore rispetto ai recettori NMDA) [5,6]
- Interazioni recettoriali aggiuntive
Farmacocinetica
Metabolismo
- L’esketamina è metabolizzata principalmente per ossidazione tramite CYP2B6 e CYP3A4 [1,12]
- Le vie minori coinvolgono CYP2C19 e CYP2C9
- I livelli di esketamina possono essere aumentati da:
- Inibitori del CYP3A4
- Claritromicina, ketoconazolo, itraconazolo
- Inibitori del CYP2B6
- Ticlopidina
- Inibitori del CYP3A4
- I livelli di esketamina possono essere ridotti da:
- Induttori del CYP3A4
- Carbamazepina, rifampicina, Hypericum perforatum (erba di San Giovanni).
- Induttori del CYP3A4
- Tuttavia, non è necessario aggiustare la dose di esketamina nei pazienti che assumono un inibitore di CYP2B6 o CYP3A4 oppure un induttore di CYP3A4 o CYP2B6 [13]
- Non è previsto che l’esketamina, alle dosi antidepressive standard, alteri in misura significativa il metabolismo di altri farmaci inibendo o inducendo gli enzimi CYP [1,14]
- Interazioni farmacologiche:
- Depressori del SNC
- L’uso concomitante può aumentare la sedazione
- È raccomandato un monitoraggio attento in caso di utilizzo con depressori del SNC (benzodiazepine, oppioidi, alcol) [1]
- Psicostimolanti e MAOI
- Possono potenziare gli effetti ipertensivi
- È richiesto un attento monitoraggio della pressione arteriosa in caso di uso concomitante di psicostimolanti o MAOI [1]
- Corticosteroidi nasali o decongestionanti
- Possono ridurre l’effetto terapeutico dell’esketamina intranasale
- Somministrare almeno 1 ora prima dell’esketamina nei giorni di trattamento [1]
- Depressori del SNC
- Nota: l’esketamina può determinare risultati falsi positivi per il metadone negli immunodosaggi urinari. Si raccomanda un test di conferma in caso di screening positivo [1]
Emivita
- Esketamina
- L’emivita della noresketamina (metabolita attivo) è di circa 8 ore [5]
Forme farmaceutiche
Forme farmaceutiche
- Dispositivo spray intranasale (Spravato)
- 28 mg per dispositivo (eroga due spray da 14 mg ciascuno)
Aspetti logistici
- Richiede la certificazione del programma REMS per la dispensazione
- Deve essere somministrato sotto la diretta supervisione di un operatore sanitario
- Indicazioni pratiche per il dispositivo:
- Non preparare il dispositivo prima dell’uso
- Utilizzare 2 dispositivi (per una dose da 56 mg) o 3 dispositivi (per una dose da 84 mg), con un intervallo di riposo di 5 minuti tra l’utilizzo di ciascun dispositivo
- Preparazione del paziente [1]
- Evitare il cibo per almeno 2 ore prima della somministrazione
- Evitare di bere liquidi almeno 30 minuti prima della somministrazione
- Somministrare corticosteroidi nasali o decongestionanti (se necessario) almeno 1 ora prima dell’esketamina
- Il paziente non deve guidare nel giorno della somministrazione
- Monitoraggio durante la somministrazione [1]
- Valutare la pressione arteriosa prima della somministrazione
- Rivalutare la pressione arteriosa circa 40 minuti dopo la somministrazione
- Monitorare lo stato respiratorio (inclusa la pulsossimetria) per almeno 2 ore
- Il paziente può essere dimesso solo se clinicamente stabile per almeno due ore dopo la somministrazione
Indicazioni
Indicazioni approvate dalla FDA
Depressione resistente al trattamento (TRD)
- L’esketamina è indicata per il TRD negli adulti che non hanno risposto ad almeno due diversi cicli di antidepressivi a dose e durata adeguate nell’episodio depressivo in corso [1,15]
- Approvata sia in monoterapia sia in associazione con un antidepressivo orale [1]
- Opzione terapeutica di seconda linea come farmaco aggiuntivo per la depressione difficile da trattare, secondo le più recenti linee guida CANMAT [16]
- Insorgenza dell’effetto:
- Rapida insorgenza dell’effetto entro 24 ore, con miglioramento clinico che si manifesta più rapidamente rispetto agli antidepressivi tradizionali [17,18]
- Effetto precoce significativo ma modesto (24 ore): dimensione dell’effetto 0,33 [19]
- Alcuni autori suggeriscono che l’esketamina possa funzionare come acceleratore della risposta.
- Potrebbe essere impiegata inizialmente per ottenere un miglioramento più rapido e poi sospesa una volta raggiunta la risposta [19]
- Efficacia a lungo termine:
- L’efficacia a lungo termine rimane non definitiva, con evidenze di riduzione degli effetti nel tempo [17,19,20]
- Risultati a breve-medio termine (evidenze da meta-analisi)
- Riduzione progressiva delle dimensioni dell’effetto: 0,33 a 24 ore → 0,25 alla settimana 1 → 0,15 alla settimana 2 → 0,23 alla settimana 4 [19]
- La maggior parte degli studi (5 su 6) ha prodotto risultati negativi alla settimana 4 per gli outcome primari [19]
- Lo studio di mantenimento SUSTAIN-1 ha evidenziato elevati tassi di ricaduta dopo la sospensione, con possibili effetti da interruzione che contribuiscono alla ricaduta [19]
- Dati di estensione a lungo termine (studio SUSTAIN-3):
- Tassi di remissione del 49-50 % a 2 anni (follow-up di 5+ anni, 3.777 anni-paziente) [21]
- Considerazioni pratiche:
- La maggior parte dei pazienti (75 % delle visite) richiede una somministrazione frequente (settimanale o ogni 2 settimane)
- Solleva interrogativi sulla sostenibilità e sulla fattibilità a lungo termine
- Risultati a breve-medio termine (evidenze da meta-analisi)
- L’efficacia a lungo termine rimane non definitiva, con evidenze di riduzione degli effetti nel tempo [17,19,20]
- Dosaggio:
- Fase di induzione (settimane 1-4)
- Dose iniziale: 56 mg due volte alla settimana
- Può essere aumentata a 84 mg due volte alla settimana in base all’efficacia e alla tollerabilità
- Fase di mantenimento (dalla settimana 5 in poi)
- Settimane 5-8: 56 mg o 84 mg una volta alla settimana
- Dalla settimana 9 in poi: 56 mg o 84 mg una volta alla settimana o una volta ogni 2 settimane
- Utilizzare la frequenza efficace più bassa per mantenere la risposta o la remissione [1]
- Valutare periodicamente il beneficio terapeutico per determinare la necessità di proseguire il trattamento
- Fase di induzione (settimane 1-4)
Disturbo depressivo maggiore (DDM) con ideazione o comportamento suicidario acuto
- Indicata per la rapida riduzione dei sintomi depressivi negli adulti con DDM che presentano ideazione suicidaria con intenzione [1,22]
- Utilizzata in associazione con un antidepressivo orale
- Può fornire un sollievo sintomatico acuto mentre gli antidepressivi convenzionali iniziano ad esercitare il loro effetto [17]
- Non costituisce un sostituto del ricovero ospedaliero quando questo è indicato [1]
- Evidenze contrastanti:
- Una recente revisione sistematica e meta-analisi non ha riscontrato alcun effetto significativo sulla suicidalità in nessun momento (dimensione dell’effetto 0,10 ai giorni 2-5, 0,04 alla settimana 4), mettendo in discussione questa indicazione [19]
- Dosaggio:
- Dose iniziale:
- 84 mg due volte alla settimana per 4 settimane
- Il dosaggio può essere ridotto a 56 mg due volte alla settimana in base alla tollerabilità
- Rivalutare la necessità di proseguire il trattamento con esketamina.
- L’utilizzo oltre le 4 settimane non è stato sistematicamente valutato per questa indicazione [1]
- Dose iniziale:
Usi off-label
Depressione bipolare
- Non raccomandata per l’uso routinario nella depressione bipolare
- Diverse revisioni sistematiche riportano risultati promettenti per la ketamina racemica, con tassi di risposta del 48-55 % e tassi di remissione del 30-50 % [23,24]
- I dati specifici sull’esketamina rimangono scarsi, poiché la maggior parte delle revisioni sistematiche non distingue gli outcome per singolo composto
- Cautela a causa del rischio teorico di switch dell’umore nei pazienti bipolari [23,24]
Effetti collaterali
Effetti collaterali più comuni
Neurologici/psichiatrici
- Dissociazione (28 % TRD, 48 % DDM con ideazione suicidaria)
- Effetto avverso più comune e principale causa di interruzione del trattamento nella DDM con ideazione suicidaria [1,15]
- Può comprendere alterazioni percettive transitorie, depersonalizzazione e derealizzazione.
- Tipicamente insorge poco dopo la somministrazione e si risolve entro 2 ore; si attenua con le somministrazioni ripetute [15,25]
- Tassi più elevati riportati mediante scale strutturate nelle valutazioni cliniche [1]
- Vertigini (22 % TRD, 45 % DDM con ideazione suicidaria) [1,26]
- Sedazione/sonnolenza (incidenza 6-29 %) [1]
- Si raccomanda il monitoraggio per almeno due ore dopo la somministrazione, data la possibilità di sedazione ritardata o prolungata
- Dallo 0,3 % allo 0,4 % dei pazienti trattati con esketamina può manifestare perdita di coscienza
- I pazienti non devono guidare né utilizzare macchinari fino al giorno successivo, dopo aver dormito in modo adeguato [1]
- Tassi più elevati riportati mediante scale strutturate nelle valutazioni cliniche [1]
- Cefalea (incidenza 19 %)
- Disgeusia (alterazione del gusto) (incidenza 4-20 %)
- Ansia (incidenza 10-15 %)
- Compromissione cognitiva (incidenza 11-13 %) [26]
- Possono verificarsi deficit cognitivi transitori, tipicamente osservati entro i primi 40 minuti dalla somministrazione, con ritorno ai valori basali entro circa 2 ore.
- Gli effetti a lungo termine sulla funzione cognitiva con l’uso ripetuto non sono ancora pienamente caratterizzati.
Cardiovascolari
- Aumento della pressione arteriosa (5 %; inclusa ipertensione)
- Caratteristiche
- Aumenti transitori e dose-dipendenti, con picco a 40 minuti dalla somministrazione e persistenza di circa 4 ore.
- Aumenti tipici: 7-10 mmHg sistolica, 4-6 mmHg diastolica [1]
- Il 3-19 % dei pazienti può presentare aumenti sostanziali (≥40 mmHg sistolica e/o ≥25 mmHg diastolica) entro le prime 1,5 ore [1]
- Aumenti sostanziali possono verificarsi anche in assenza di effetti rilevanti con dosi precedenti [1]
- Monitoraggio della pressione arteriosa obbligatorio
- Valutare la pressione arteriosa prima di ogni somministrazione
- Monitorare per almeno 2 ore dalla somministrazione, con misurazione intorno ai 40 minuti
- Proseguire il monitoraggio fino al ritorno dei valori a livelli accettabili [1]
- Crisi ipertensiva
- Aumenti pressori rari ma potenzialmente gravi possono richiedere un intervento d’urgenza
- Controindicata nei pazienti per i quali gli aumenti pressori comportano rischi seri
- Monitoraggio intensificato raccomandato nei pazienti con anamnesi di encefalopatia ipertensiva
- Richiede particolare attenzione in caso di uso concomitante di psicostimolanti o MAOI [1]
- Considerare il rinvio del trattamento nei pazienti con pressione arteriosa elevata (>140/90 mmHg)
- Usare con cautela nei pazienti con altre patologie cardiovascolari o cerebrovascolari
- Caratteristiche
Gastrointestinali
- Nausea (incidenza 25-32 %) [1]
- Effetto collaterale gastrointestinale più comune
- Generalmente transitoria, si risolve nella stessa giornata con una durata mediana inferiore a 1 ora
- Può essere ridotta al minimo digiunando per almeno 2 ore prima della somministrazione [1]
- Vomito (incidenza 6-12 %) [1]
- Anch’esso si risolve tipicamente nella stessa giornata
Altri effetti collaterali comuni
- Vertigini (incidenza 3-23 %)
- Ipoestesia (incidenza 4 %-13 %)
- Affaticamento (incidenza 4-11 %)
- Sensazione di ebbrezza (incidenza 4-7 %)
- Sintomi delle vie urinarie (pollachiuria, disuria, urgenza minzionale, nicturia) (incidenza 2-3 %) [1]
Effetti collaterali gravi
- Depressione respiratoria
- Rischio raro ma grave, con segnalazioni di arresto respiratorio [1]
- Monitoraggio obbligatorio: stato respiratorio e pulsossimetria per ≥2 ore dalla somministrazione; dimissione solo dopo conferma della stabilità clinica [1]
- Rischio aumentato in caso di uso concomitante di depressori del SNC e compromissione della funzione respiratoria [1]
- Cistite ulcerativa/interstiziale
- Casi segnalati con l’uso off-label a lungo termine di ketamina; rara con l’esketamina terapeutica (1,1 % delle reazioni avverse post-marketing) [28–30]
- Raccomandato il monitoraggio regolare dei sintomi urinari e l’esame delle urine periodico [16]
- Pensieri e comportamenti suicidari
- Una recente meta-analisi ha sollevato preoccupazioni riguardo a decessi e comparsa di suicidalità durante gli studi clinici sull’esketamina [19]
- Dati a lungo termine di SUSTAIN-3: 9 decessi nell’arco di 5 anni (incluso 1 suicidio), tutti giudicati dagli sperimentatori non correlati all’esketamina [21]
- Per tutti i pazienti è raccomandato un monitoraggio intensificato, in particolare nelle fasi iniziali del trattamento e in occasione degli aggiustamenti posologici [1]
- Abuso e dipendenza
- Sostanza sotto Schedule III per il potenziale d’abuso
- Possono verificarsi dipendenza fisica e psicologica [1,31]
- Nonostante le preoccupazioni legate alla storia della ketamina [32], una recente revisione della letteratura suggerisce un rischio effettivo di uso improprio minimo in ambito terapeutico [33]
- È necessaria un’attenta selezione dei pazienti e un monitoraggio adeguato, in particolare nei soggetti con anamnesi di disturbi da uso di sostanze
Controindicazioni
- Malattia vascolare aneurismatica (inclusi aorta toracica e addominale,
vasi intracranici e arterie periferiche) - Malformazione arterovenosa
- Anamnesi di emorragia intracerebrale
- Ipersensibilità nota o reazione allergica a esketamina, ketamina
o agli eccipienti della formulazione [1]
Uso in popolazioni speciali
Gravidanza
- Non raccomandato: gli studi sugli animali mostrano un potenziale danno fetale, con dati umani limitati disponibili per l’uso psichiatrico [1]
- Lo sviluppo cerebrale fetale potrebbe essere compromesso, in particolare nel terzo trimestre, sulla base dei dati pubblicati sulla ketamina e degli effetti degli antagonisti del recettore NMDA; studi preclinici hanno evidenziato ritardi dello sviluppo e alterazioni neurocomportamentali [1,34]
- I dati limitati provenienti da studi sull’analgesia per taglio cesareo non consentono conclusioni definitive sugli effetti neonatali [35,36]
Allattamento
- L’esketamina è presente nel latte materno umano [1]
- Il produttore sconsiglia l’allattamento durante il trattamento,
poiché l’antagonismo del recettore NMDA può interferire con il rapido sviluppo cerebrale del lattante [1]- La finestra di vulnerabilità agli effetti neurosviluppali potrebbe
estendersi fino a circa 3 anni di età [1]
- La finestra di vulnerabilità agli effetti neurosviluppali potrebbe
Compromissione epatica
- Compromissione lieve-moderata (Child-Pugh Classe A e B)
- Non sono previste raccomandazioni di aggiustamento posologico nella scheda tecnica del produttore (l’esketamina non è stata studiata in questa popolazione).
- I pazienti con compromissione moderata potrebbero richiedere un monitoraggio degli effetti avversi per un periodo più prolungato dopo la somministrazione [1]
- Compromissione grave (Child-Pugh Classe C)
- Uso non raccomandato; non studiato in questa popolazione [1]
Compromissione renale
- Non sono previste raccomandazioni di aggiustamento posologico nella scheda tecnica del produttore
- Dati di studio limitati disponibili per i pazienti con compromissione renale
[1]
Anziani
- Efficacia nella depressione resistente al trattamento (TRD) geriatrica non
statisticamente superiore al placebo a 4 settimane [1,37] - Considerare l’utilizzo di dosi iniziali più basse (28 mg due volte a settimana per 4 settimane)
[37,38]
Nomi commerciali
* US: Spravato – Canada: Spravato – Altri paesi/regioni:
Spravato
Riferimenti bibliografici
1. Food, U. S., & Administration, D. (2025). SPRAVATO® esketamine hydrochloride solution Janssen Pharmaceuticals Inc. Prescribing Information.
2. Vasiliu, O. (2023). Esketamine for treatment‑resistant depression: A review of clinical evidence (Review). Experimental and Therapeutic Medicine, 25(3), 111.
3. Liu, P., Zhang, S.-S., Liang, Y., Gao, Z.-J., Gao, W., & Dong, B.-H. (2022). Efficacy and Safety of Esketamine Combined with Antidepressants for Treatment-Resistant Depression: A Meta-Analysis. Neuropsychiatric Disease and Treatment, 18, 2855–2865.
4. Ye, S., Han, Y., Wei, Z., & Li, J. (2023). Binding Affinity and Mechanisms of Potential Antidepressants Targeting Human NMDA Receptors. Molecules, 28(11), 4346.
5. McIntyre, R. S., Rosenblat, J. D., Nemeroff, C. B., Sanacora, G., Murrough, J. W., Berk, M., Brietzke, E., Dodd, S., Gorwood, P., Ho, R., Iosifescu, D. V., Lopez Jaramillo, C., Kasper, S., Kratiuk, K., Lee, J. G., Lee, Y., Lui, L. M. W., Mansur, R. B., Papakostas, G. I., … Stahl, S. (2021). Synthesizing the Evidence for Ketamine and Esketamine in Treatment-Resistant Depression: An International Expert Opinion on the Available Evidence and Implementation. American Journal of Psychiatry, 178(5), 383–399.
6. Zanos, P., Moaddel, R., Morris, P. J., Riggs, L. M., Highland, J. N., Georgiou, P., Pereira, E. F. R., Albuquerque, E. X., Thomas, C. J., Zarate, C. A., & Gould, T. D. (2018). Ketamine and Ketamine Metabolite Pharmacology: Insights into Therapeutic Mechanisms. Pharmacological Reviews, 70(3), 621–660.
7. Williams, N. R., Heifets, B. D., Blasey, C., Sudheimer, K., Pannu, J., Pankow, H., Hawkins, J., Birnbaum, J., Lyons, D. M., Rodriguez, C. I., & Schatzberg, A. F. (2018). Attenuation of Antidepressant Effects of Ketamine by Opioid Receptor Antagonism. American Journal of Psychiatry, 175(12), 1205–1215.
8. K v, A., Mohan, A. S., & Chakravarty, S. (2020). Rapid acting antidepressants in the mTOR pathway: Current evidence. Brain Research Bulletin, 163, 170–177.
9. Duman, R. S., Aghajanian, G. K., Sanacora, G., & Krystal, J. H. (2016). Synaptic plasticity and depression: New insights from stress and rapid-acting antidepressants. Nature Medicine, 22(3), 238–249.
10. Sanacora, G. (2019). Caution Against Overinterpreting Opiate Receptor Stimulation as Mediating Antidepressant Effects of Ketamine. The American Journal of Psychiatry, 176(3), 249.
11. Veraart, J. K. E., Smith-Apeldoorn, S. Y., Bakker, I. M., Visser, B. A. E., Kamphuis, J., Schoevers, R. A., & Touw, D. J. (2021). Pharmacodynamic Interactions Between Ketamine and Psychiatric Medications Used in the Treatment of Depression: A Systematic Review. International Journal of Neuropsychopharmacology, 24(10), 808–831.
12. McIntyre, R. S., Alsuwaidan, M., Baune, B. T., Berk, M., Demyttenaere, K., Goldberg, J. F., Gorwood, P., Ho, R., Kasper, S., Kennedy, S. H., Ly-Uson, J., Mansur, R. B., McAllister-Williams, R. H., Murrough, J. W., Nemeroff, C. B., Nierenberg, A. A., Rosenblat, J. D., Sanacora, G., Schatzberg, A. F., … Maj, M. (2023). Treatment-resistant depression: Definition, prevalence, detection, management, and investigational interventions. World Psychiatry: Official Journal of the World Psychiatric Association (WPA), 22(3), 394–412.
13. Drug Evaluation and Research., C. for. (n.d.). Clinical Pharmacology and Biopharmaceutics Review(s). Retrieved April 23, 2025, from.
14. Bahr, R., Lopez, A., & Rey, J. A. (2019). Intranasal Esketamine (SpravatoTM) for Use in Treatment-Resistant Depression In Conjunction With an Oral Antidepressant. Pharmacy and Therapeutics, 44(6), 340–375.
15. Popova, V., Daly, E. J., Trivedi, M., Cooper, K., Lane, R., Lim, P., Mazzucco, C., Hough, D., Thase, M. E., Shelton, R. C., Molero, P., Vieta, E., Bajbouj, M., Manji, H., Drevets, W. C., & Singh, J. B. (2019). Efficacy and Safety of Flexibly Dosed Esketamine Nasal Spray Combined With a Newly Initiated Oral Antidepressant in Treatment-Resistant Depression: A Randomized Double-Blind Active-Controlled Study. The American Journal of Psychiatry, 176(6), 428–438.
16. Lam, R. W., Kennedy, S. H., Adams, C., Bahji, A., Beaulieu, S., Bhat, V., Blier, P., Blumberger, D. M., Brietzke, E., Chakrabarty, T., Do, A., Frey, B. N., Giacobbe, P., Gratzer, D., Grigoriadis, S., Habert, J., Ishrat Husain, M., Ismail, Z., McGirr, A., … Milev, R. V. (2024). Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2023 Update on Clinical Guidelines for Management of Major Depressive Disorder in Adults: Réseau canadien pour les traitements de l’humeur et de l’anxiété (CANMAT) 2023 : Mise à jour des lignes directrices cliniques pour la prise en charge du trouble dépressif majeur chez les adultes. Can. J. Psychiatry, 69(9), 641–687.
17. Oraee, S., Alinejadfard, M., Golsorkh, H., Sadeghian, M., Fanaei, M., Centis, R., D’Ambrosio, L., Sotgiu, G., Goudarzi, H., Migliori, G. B., & Nasiri, M. J. (2024). Intranasal esketamine for patients with major depressive disorder: A systematic review and meta-analysis. Journal of Psychiatric Research, 180, 371–379.
18. Bahji, A., Zarate, C. A., & Vazquez, G. H. (2022). EFFICACY AND SAFETY OF RACEMIC KETAMINE AND ESKETAMINE FOR DEPRESSION: A SYSTEMATIC REVIEW AND META-ANALYSIS. Expert Opinion on Drug Safety, 21(6), 853–866.
19. Fountoulakis, K. N., Saitis, A., & Schatzberg, A. F. (2025). Esketamine Treatment for Depression in Adults: A PRISMA Systematic Review and Meta-Analysis. American Journal of Psychiatry.
20. Lima, T. de M., Visacri, M. B., & Aguiar, P. M. (2022). Use of ketamine and esketamine for depression: An overview of systematic reviews with meta-analyses. European Journal of Clinical Pharmacology, 78(3), 311–338.
21. Zaki, N., Chen, L. (Nancy)., Lane, R., Doherty, T., Drevets, W. C., Morrison, R. L., Sanacora, G., Wilkinson, S. T., Young, A. H., Lacerda, A. L. T., Paik, J.-W., Popova, V., & Fu, D.-J. (2025). Safety and Efficacy with Esketamine in Treatment-Resistant Depression: Long-Term Extension Study. International Journal of Neuropsychopharmacology, pyaf027.
22. Ionescu, D. F., Fu, D.-J., Qiu, X., Lane, R., Lim, P., Kasper, S., Hough, D., Drevets, W. C., Manji, H., & Canuso, C. M. (2020). Esketamine Nasal Spray for Rapid Reduction of Depressive Symptoms in Patients With Major Depressive Disorder Who Have Active Suicide Ideation With Intent: Results of a Phase 3, Double-Blind, Randomized Study (ASPIRE II). International Journal of Neuropsychopharmacology, 24(1), 22–31.
23. Fancy, F., Haikazian, S., Johnson, D. E., Chen-Li, D. C. J., Levinta, A., Husain, M. I., Mansur, R. B., & Rosenblat, J. D. (2023). Ketamine for bipolar depression: An updated systematic review. Therapeutic Advances in Psychopharmacology, 13, 20451253231202723.
24. Nunez, N. A., Joseph, B., Kumar, R., Douka, I., Miola, A., Prokop, L. J., Mickey, B. J., & Singh, B. (2023). An Update on the Efficacy of Single and Serial Intravenous Ketamine Infusions and Esketamine for Bipolar Depression: A Systematic Review and Meta-Analysis. Brain Sciences, 13(12, 12), 1672.
25. Wajs, E., Aluisio, L., Holder, R., Daly, E. J., Lane, R., Lim, P., George, J. E., Morrison, R. L., Sanacora, G., Young, A. H., Kasper, S., Sulaiman, A. H., Li, C.-T., Paik, J.-W., Manji, H., Hough, D., Grunfeld, J., Jeon, H. J., Wilkinson, S. T., … Singh, J. B. (2020). Esketamine Nasal Spray Plus Oral Antidepressant in Patients With Treatment-Resistant Depression: Assessment of Long-Term Safety in a Phase 3, Open-Label Study (SUSTAIN-2). The Journal of Clinical Psychiatry, 81(3), 19m12891.
26. Fedgchin, M., Trivedi, M., Daly, E. J., Melkote, R., Lane, R., Lim, P., Vitagliano, D., Blier, P., Fava, M., Liebowitz, M., Ravindran, A., Gaillard, R., Ameele, H. V. D., Preskorn, S., Manji, H., Hough, D., Drevets, W. C., & Singh, J. B. (2019). Efficacy and Safety of Fixed-Dose Esketamine Nasal Spray Combined With a New Oral Antidepressant in Treatment-Resistant Depression: Results of a Randomized, Double-Blind, Active-Controlled Study (TRANSFORM-1). International Journal of Neuropsychopharmacology, 22(10), 616–630.
27. Zaki, N., Chen, L. (Nancy)., Lane, R., Doherty, T., Drevets, W. C., Morrison, R. L., Sanacora, G., Wilkinson, S. T., Popova, V., & Fu, D.-J. (2023). Long-term safety and maintenance of response with esketamine nasal spray in participants with treatment-resistant depression: Interim results of the SUSTAIN-3 study. Neuropsychopharmacology, 48(8), 1225–1233.
28. Morgan, C. J. A., Curran, H. V., & Independent Scientific Committee on Drugs. (2012). Ketamine use: A review. Addiction (Abingdon, England), 107(1), 27–38.
29. Samalin, L., Rothärmel, M., Mekaoui, L., Gaudré-Wattinne, E., Codet, M.-A., Bouju, S., & Sauvaget, A. (2022). Esketamine nasal spray in patients with treatment-resistant depression: The real-world experience in the French cohort early-access programme. International Journal of Psychiatry in Clinical Practice, 26(4), 352–362.
30. Liu, R., Liu, C., Feng, D., Guo, T., & Wang, Y. (2024). Pharmacovigilance of esketamine nasal spray: An analysis of the FDA adverse event reporting system database. Frontiers in Pharmacology, 15.
31. Orsolini, L., Salvi, & and Volpe, U. (2022). Craving and addictive potential of esketamine as side effects?. Expert Opinion on Drug Safety, 21(6), 803–812.
32. Van Amsterdam, J., & Van Den Brink, W. (2022). Harm related to recreational ketamine use and its relevance for the clinical use of ketamine. A systematic review and comparison study. Expert Opinion on Drug Safety, 21(1), 83–94.
33. Roncero, C., Merizalde-Torres, M., Szerman, N., Torrens, M., Vega, P., Andres-Olivera, P., & Javier Álvarez, F. (2025). Is there a risk of esketamine misuse in clinical practice?. Therapeutic Advances in Drug Safety, 16, 20420986241310685.
34. Huang, R., Lin, B., Tian, H., Luo, Q., & Li, Y. (2023). Prenatal Exposure to General Anesthesia Drug Esketamine Impaired Neurobehavior in Offspring. Cellular and Molecular Neurobiology, 43(6), 3005–3022.
35. Wang, Y., Zhang, Q., Dai, X., Xiao, G., & Luo, H. (2022). Effect of low-dose esketamine on pain control and postpartum depression after cesarean section: A retrospective cohort study. Annals of Palliative Medicine, 11(1), 45–57.
36. Wang, S., Deng, C.-M., Zeng, Y., Chen, X.-Z., Li, A.-Y., Feng, S.-W., Xu, L.-L., Chen, L., Yuan, H.-M., Hu, H., Yang, T., Han, T., Zhang, H.-Y., Jiang, M., Sun, X.-Y., Guo, H.-N., Sessler, D. I., & Wang, D.-X. (2024). Efficacy of a single low dose of esketamine after childbirth for mothers with symptoms of prenatal depression: Randomised clinical trial.
37. Ochs-Ross, R., Wajs, E., Daly, E. J., Zhang, Y., Lane, R., Lim, P., Drevets, W. C., Steffens, D. C., Sanacora, G., Jamieson, C., Hough, D., Manji, H., & Singh, J. B. (2022). Comparison of Long-Term Efficacy and Safety of Esketamine Nasal Spray Plus Oral Antidepressant in Younger Versus Older Patients With Treatment-Resistant Depression: Post-Hoc Analysis of SUSTAIN-2, a Long-Term Open-Label Phase 3 Safety and Efficacy Study. The American Journal of Geriatric Psychiatry: Official Journal of the American Association for Geriatric Psychiatry, 30(5), 541–556.
38. Depression in adults: Treatment and management. (n.d.).
