I farmaci Z sono sicuri nel primo trimestre di gravidanza?

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Sicurezza dei farmaci Z nel primo trimestre di gravidanza

Durante la gravidanza, l’insonnia e i disturbi del sonno sono estremamente comuni, e interessano tra il 30% e il 60% delle donne. Si può affermare con certezza che, per chi segue pazienti in epoca perinatale, il sonno — e la sua insufficienza — è un argomento ricorrente nella pratica clinica.

I farmaci Z — zolpidem, eszopiclone e zaleplon — sono tre sedativo-ipnotici non benzodiazepinici approvati dalla FDA specificamente per il trattamento dell’insonnia. Da tempo è noto che questi farmaci attraversano la placenta e si concentrano nel circolo fetale, ma se ciò si traduca in esiti avversi clinicamente rilevanti per il feto è rimasto a lungo incerto. I farmaci Z rappresentano dunque un’opzione terapeutica sicura per la gestione dell’insonnia in gravidanza?

Uno studio recente pubblicato su JAMA Psychiatry ha analizzato dati di rimborso assicurativo provenienti da oltre 4 milioni di gravidanze. La ricerca affronta questa domanda in modo esaustivo e apre una riflessione più ampia su come valutare l’insonnia in gravidanza. Sono Amanda Koire per lo Psychopharmacology Institute e questo è Quick Takes.

Uno studio di coorte su quattro milioni di gravidanze

Gli autori di questo studio di coorte di popolazione statunitense si sono proposti di valutare la teratogenicità dei farmaci Z esaminando gli esiti neonatali dopo esposizione nel primo trimestre. A tal fine, hanno analizzato i dati di utilizzo sanitario provenienti da due distinti database di rimborso assicurativo: Medicaid, un database di assicurazione pubblica, e MarketScan, un database di assicurazione privata.

Ciascun database ha fornito dati relativi a circa 2 milioni di gravidanze accumulate nell’arco di quasi due decenni. Questo disegno rappresenta un punto di forza rilevante, in quanto gli effetti attribuibili al farmaco — piuttosto che a fattori legati al paziente — dovrebbero essere riproducibili in entrambi i dataset.

L’analisi primaria degli autori ha esaminato le differenze nei tassi complessivi di malformazioni congenite dopo una nascita viva, confrontando le gravidanze esposte e non esposte ai farmaci Z. L’esposizione prenatale è stata definita come almeno una prescrizione di farmaci Z dispensata durante il primo trimestre.

Lo zolpidem domina le prescrizioni di farmaci Z

Le prescrizioni di farmaci Z nel primo trimestre si sono verificate in circa 1 gravidanza ogni 200 esaminate, dando luogo a circa 11.000 gravidanze esposte in ciascun dataset. Non si tratta di un’esposizione particolarmente frequente: a titolo di confronto, l’esposizione a un SSRI in gravidanza è circa 20 volte più comune.

Sebbene lo studio sia stato concepito come un’analisi dei farmaci Z in generale e li abbia effettivamente esaminati nella loro totalità, lo zolpidem rappresenta quasi la totalità delle prescrizioni — oltre il 90%. È pertanto più corretto inquadrare questa ricerca come uno studio sullo zolpidem, tenendo presente che eventuali generalizzazioni si baserebbero sull’assunzione di effetti di classe.

Risultati: nessun aumento del rischio complessivo di malformazioni

Gli autori hanno rilevato che, rispetto alle gravidanze non esposte, quelle con esposizione ai farmaci Z tendevano a riguardare donne più anziane, con comorbilità psichiatriche e politerapia farmacologica. In modo significativo, l’80% delle prescrizioni di farmaci Z non era associato a un codice diagnostico per disturbo del sonno — un dato su cui tornerò in seguito.

Il messaggio principale dell’analisi è che il tasso complessivo di malformazioni congenite maggiori non risultava aumentato nelle gravidanze con esposizione ai farmaci Z nel primo trimestre. In entrambi i dataset, il tasso di qualsiasi malformazione congenita maggiore era del 4% dopo un’esposizione, valore che rientra esattamente nell’intervallo del 3%-5% che solitamente viene indicato ai pazienti come rischio basale. I tassi nelle gravidanze non esposte erano molto simili e la differenza non era statisticamente significativa dopo aggiustamento per potenziali confondenti.

Le analisi di sensibilità confermano il risultato primario

Gli autori si sono distinti per il rigore nella gestione dei confondenti e hanno sottoposto il risultato primario a molteplici verifiche. Il loro approccio analitico ha tenuto conto di un insieme esaustivo di fattori del paziente potenzialmente confondenti, tra cui:

Caratteristiche demografiche
Comorbilità psichiatriche
Condizioni mediche croniche
Uso di altri farmaci
Pattern di utilizzo dei servizi sanitari

Gli autori hanno inoltre confrontato il gruppo esposto con un gruppo di controllo ancora più specifico: soggetti che avevano assunto in precedenza farmaci Z ma li avevano sospesi poco prima del concepimento. Questo confronto fornisce forse le informazioni clinicamente più rilevanti, in quanto simula più da vicino l’effetto della raccomandazione di interrompere il farmaco prima del concepimento.

Inoltre, hanno analizzato in maggiore dettaglio le gravidanze in cui il farmaco era stato dispensato più di una volta, al fine di selezionare le gravidanze con maggiore probabilità di esposizione effettiva. Tuttavia, attraverso tutti questi diversi approcci all’analisi dei dati, i risultati sono rimasti nel complesso rassicuranti.

Segnale relativo ai difetti del tubo neurale

Alcune malformazioni congenite specifiche — in particolare i difetti della parete addominale, la tetralogia di Fallot e i difetti del tubo neurale — hanno mostrato un lieve aumento del rischio nel dataset Medicaid anche dopo aggiustamento. Tuttavia, tali aumenti non sono stati replicati nel dataset MarketScan.

Questo rilievo è coerente con quanto già riportato a livello di case report e studi di piccole dimensioni, in cui i difetti della parete addominale e la tetralogia di Fallot sono stati segnalati in modo non uniforme. La discordanza tra i due dataset suggerisce con maggiore probabilità che siano fattori legati al paziente associati all’uso del farmaco nella popolazione Medicaid — piuttosto che il farmaco stesso — a determinare questo risultato. Anche nell’ipotesi che il dato sia reale, l’aumento del rischio corrisponderebbe a circa 1 caso aggiuntivo ogni 5.000 gravidanze.

Detto questo, l’esito su cui continuerò a porre attenzione è l’associazione con un lieve aumento del rischio di difetti del tubo neurale, principalmente perché tale associazione si rafforzava analizzando i soggetti che avevano ritirato la prescrizione più di una volta. La logica degli autori nel condurre questo tipo di analisi mirata si basa sul fatto che un limite dei dati di utilizzo sanitario è che consentono di sapere solo che il paziente ha ritirato la prescrizione, ma non con certezza che il farmaco sia stato effettivamente assunto. Tuttavia, i pazienti di norma non rinnovano una prescrizione di un farmaco che non stanno assumendo.

Prescindendo dal fatto che i farmaci Z non sono concepiti per un uso a lungo termine, quando un’associazione si rafforza rendendo più stringente la definizione di esposizione, è un segnale che potrebbe esservi un effetto reale, anche se il rischio aggiuntivo è basso. Alla luce di questa persistente preoccupazione potenziale per i difetti del tubo neurale, raccomanderei alle pazienti di assumere una vitamina prenatale contenente folato, ma si tratta di una raccomandazione che avrei fornito indipendentemente, in quanto rappresenta lo standard di cura per tutte le gravidanze. Non ritengo vi siano evidenze o motivi di preoccupazione sufficienti per raccomandare dosi di folato superiori a quelle standard in questo momento.

Altri esiti in gravidanza rimangono incerti

Questo risultato implica che i farmaci Z non abbiano alcun effetto sul feto o sulla gravidanza nel suo complesso? Non sarei così precipitoso nel trarre tale conclusione sulla base di questo studio. Le malformazioni congenite rappresentano solo una parte del quadro complessivo quando si consiglia un paziente sul rischio dell’esposizione farmacologica rispetto al rischio della patologia non trattata.

Poiché lo studio ha esaminato esclusivamente le nascite vive, non è in grado di valutare se i farmaci Z aumentino i tassi di aborto spontaneo o di natimortalità. Gli autori hanno condotto un’analisi di sensibilità che ha sostanzialmente dimostrato come, anche nell’ipotesi che l’esposizione ai farmaci Z aumentasse gli aborti spontanei del 20%, l’impatto complessivo sui calcoli del rischio sarebbe modesto. Se esiste un aumento, probabilmente non è estremo, ma la stima reale rimane a mio avviso ancora una questione aperta.

Analogamente, gli esiti ostetrici e gli outcome neurosviluppali a lungo termine non sono stati esaminati in questo studio, il che è del tutto comprensibile, poiché nessun singolo studio può affrontare ogni aspetto.

Una revisione sistematica pubblicata lo scorso anno ha tentato di analizzare questi altri esiti, rilevando un’associazione tra le prescrizioni di farmaci Z (ancora una volta, quasi interamente zolpidem) e un lieve aumento del rischio di parto pretermine e basso peso alla nascita. È possibile che sia l’insonnia stessa a essere associata a questi esiti, non il farmaco. In ogni caso, rimane ancora molto da chiarire sulle conseguenze dell’esposizione ai farmaci Z, e la trasparenza su questo punto è fondamentale.

La maggior parte delle prescrizioni di farmaci Z è priva di diagnosi di disturbo del sonno

Riflettendo sull’impatto di questo studio nella mia pratica clinica, ne vedo la maggiore applicabilità nel contesto delle consulenze preconcezione e della gestione collaborativa. Pur essendo farmaci utili quando prescritti appropriatamente, personalmente tendo a ricorrere ai farmaci Z con scarsa frequenza.

Mi sono interrogato se rappresentassi un’eccezione. Tuttavia, uno studio sulle pratiche prescrittive dei farmaci Z del 2023 indica che la maggior parte delle prescrizioni proviene da internisti e medici di medicina generale: solo circa il 10% è stata inviata da psichiatri.

A mio avviso, questo dato contestualizza ulteriormente il risultato dello studio menzionato in precedenza, secondo cui l’80% delle esposizioni ai farmaci Z in gravidanza non era associata a una diagnosi di disturbo del sonno, mentre la maggioranza presentava una diagnosi di depressione o ansia. È dunque evidente che condurrò una valutazione autonoma dei sintomi correlati al sonno nella formulazione del piano terapeutico.

Scenari clinici pratici

A titolo esemplificativo, illustrerò tre potenziali scenari in cui potrebbe essere opportuno discutere dei farmaci Z nel periodo perinatale: in fase preconcezione, durante la gravidanza in caso di insorgenza di insonnia e durante la gravidanza quando la paziente stia già assumendo un farmaco Z come parte del proprio schema terapeutico.

Scenario 1 – Preconcezione: rivalutazione dell’uso dei farmaci Z

Se una paziente si presenta per una consulenza preconcezione e nella sua terapia figura un farmaco Z per un disturbo dell’insonnia, coglierò l’occasione per offrire psicoeducazione sui farmaci Z e sulla loro non idoneità a un uso cronico.

Nella mia esperienza, le pazienti sono spesso molto motivate ad apportare cambiamenti nella fase preconcezione e durante la gravidanza, e sono generalmente ricettive a questo tipo di dialogo. Dopo aver confermato la diagnosi di base, indagherei quindi se abbiano già tentato la terapia cognitivo-comportamentale per l’insonnia, discutendo l’opportunità di identificare un approccio diverso per affrontare i problemi del sonno nel lungo termine.

Scenario 2 – Durante la gravidanza: valutazione dell’insonnia prima della prescrizione

Sarei molto restio ad avviare un farmaco Z per la prima volta durante la gravidanza. Non vorrei che la lettura di questo articolo portasse alla conclusione che i farmaci Z siano sicuri in gravidanza, inducendo a prescriverli ogni volta che una paziente gravida riferisce disturbi del sonno.

In primo luogo, più in generale, tendo a non definire nulla come “sicuro” in senso assoluto; preferisco piuttosto discutere di ciò che sappiamo — o spesso non sappiamo — riguardo ai rischi dell’esposizione farmacologica rispetto ai rischi della patologia non trattata.

Da un lato, è vero che il rischio dell’insonnia non trattata non è trascurabile, in quanto è associata a un aumento dei tassi di ansia perinatale, depressione, diabete gestazionale e parto pretermine. Tuttavia, prima di ricorrere al trattamento del disturbo dell’insonnia con un farmaco Z, nella valutazione della paziente esplorerei e affronterei eventuali condizioni psichiatriche e mediche che possono manifestarsi con disturbi del sonno come sintomo.

Mi viene spesso chiesto quale sia il farmaco di mia preferenza per l’insonnia in gravidanza, e si tratta di una domanda apparentemente semplice ma in realtà difficile, perché la causa del disturbo del sonno è determinante nella scelta terapeutica.

Numerosi disturbi psichiatrici si presentano con la segnalazione di un sonno disturbato. Un episodio maniacale o ipomaniacale del disturbo bipolare avrà una raccomandazione terapeutica diversa dall’ansia generalizzata che tiene sveglia la paziente di notte con preoccupazioni per il futuro, la quale differirà a sua volta dagli incubi associati al PTSD. In nessuna di queste presentazioni di insonnia un farmaco Z costituirebbe la raccomandazione di prima linea.

L’astinenza da sostanze è un’altra causa di insonnia in gravidanza da tenere in considerazione, poiché le pazienti talvolta interrompono bruscamente l’uso di nicotina, alcol o altre sostanze quando apprendono di essere in gravidanza. Se l’anamnesi non indaga esplicitamente l’uso passato — e non solo quello attuale — il dato può sfuggire facilmente.

Oltre a ciò, in gravidanza esistono anche numerose cause mediche di insonnia e disturbi del sonno, tutt’altro che rare.

La sindrome delle gambe senza riposo, ad esempio, si verifica in fino a un terzo delle gravidanze ed è associata alla carenza di ferro e ai bassi livelli di ferritina correlati alla gravidanza. Il dosaggio di alcuni esami di laboratorio può rivelarsi estremamente utile nella valutazione di questi casi, e spesso riscontro livelli di ferritina molto bassi.

Anche l’apnea ostruttiva del sonno è più frequente durante la gravidanza, interessando tra 1 donna su 10 e 1 su 4. Numerose altre potenziali cause di disturbo del sonno — tra cui iperemesi gravidarum, malattia da reflusso gastroesofageo, pollachiuria e il generale disagio fisico — possono manifestarsi al punto che, nel terzo trimestre, quasi il 100% delle donne riferisce almeno un risveglio notturno ogni notte.

In genere, al termine della mia valutazione diagnostica e dell’iter medico, emerge una classe farmacologica diversa come piano terapeutico più appropriato, qualora la terapia farmacologica sia indicata. Purtroppo, questo rende difficile fornire raccomandazioni immediate e facilmente applicabili per i disturbi del sonno in gravidanza. La realtà è che dipende sempre dalle specificità del caso clinico.

Scenario 3 – Esposizione già avvenuta: rassicurare e valutare la prosecuzione

D’altra parte, se una paziente si presenta alla consulenza in stato di angoscia perché era già in gravidanza o ha concepito mentre assumeva questo farmaco, sulla base di questo studio offrirei rassicurazione sul fatto che l’esposizione non sarebbe attesa aumentare il rischio complessivo di malformazioni congenite.

La valutazione di opportunità di proseguire il farmaco Z per tutta la gravidanza — soprattutto in una paziente clinicamente stabile — dipenderebbe da numerosi fattori specifici del caso. Sebbene l’uso a lungo termine non sia supportato né per l’insonnia né per nessun’altra condizione di salute mentale, si verifica chiaramente e con frequenza sufficiente affinché gli autori dello studio avessero una casistica adeguata per condurre analisi di sensibilità su questi casi. Laddove fattibile, l’obiettivo sarebbe la titolazione progressiva o la minimizzazione dell’uso.

Tuttavia, la dipendenza fisica può instaurarsi dopo appena poche settimane di uso quotidiano continuativo. Ciò pone la paziente e il clinico in una situazione complessa, poiché i sintomi da astinenza possono comportare propri rischi per il feto, con il rischio di sovrapporre nuove esposizioni — insonnia non trattata e ulteriori tentativi terapeutici farmacologici — che potrebbero o meno risolvere i sintomi.

Alcune delle alternative a cui la paziente potrebbe pensare di ricorrere dispongono di dati ancora più limitati rispetto ai farmaci Z. Ad esempio, potrebbe sorprendere sapere quanto poco si conosca sulla melatonina in gravidanza. Si tratta quindi di un calcolo rischio-rischio complesso, e spesso la paziente avrà una preferenza ben definita dopo una discussione informata.

Disponendo di questi nuovi dati, relativamente rassicuranti, ritengo sia un po’ più agevole giustificare la priorità di continuare uno schema terapeutico che ha mantenuto la paziente in buon compenso clinico e stabile, anche se non ottimale nel lungo termine per ragioni indipendenti dalla gravidanza.

Conclusioni

A mio avviso, il messaggio principale di questo studio è che, se una paziente è preoccupata per aver concepito mentre assumeva questo farmaco, è possibile rassicurarla che i dati sembrano nel complesso confortanti e non farebbero prevedere un aumento del rischio complessivo di malformazioni congenite. Alla luce della persistente preoccupazione potenziale per i difetti del tubo neurale, raccomanderei l’assunzione di una vitamina prenatale contenente folato, che si spera stia già assumendo.

Per tutte le pazienti, discuterei la storia medica e psichiatrica che ha portato all’utilizzo del farmaco Z, al fine di valutare l’opportunità di tentare una titolazione progressiva verso la sospensione, in particolare in fase preconcezione.

Abstract

Sintesi dell’articolo originale, riprodotta in inglese.

Z-Drug Use in the First Trimester of Pregnancy and Risk of Congenital Malformations

Kelly Fung, MS; Loreen Straub, MD, MS; Brian T. Bateman, MD, MS & et al

Importance

Sleep disturbances are common in pregnancy and often treated with nonbenzodiazepine sedative hypnotics (Z-drugs). However, there is limited evidence on the fetal safety of Z-drugs.

Objective

To evaluate whether Z-drug exposure in the first trimester of pregnancy is associated with an increased risk of congenital malformations.

Design, Setting, and Participants

This US population-based cohort study evaluated health care utilization data from publicly insured beneficiaries in the Medicaid database (2000-2018) and commercially insured beneficiaries in the Merative MarketScan database (2003-2020). Participants were pregnant individuals and their liveborn infants, with maternal enrollment from 90 days before pregnancy to 30 days after delivery and infant enrollment for 90 days after birth unless death occurred sooner. Data analysis was performed from November 2023 to April 2025.

Exposure

At least 1 dispensing of Z-drugs (zaleplon, eszopiclone, or zolpidem) in the first trimester of pregnancy compared with no dispensing.

Main Outcomes and Measures

Major congenital malformations were identified using linked maternal and infant claims. The risks of any major congenital malformation, organ-specific malformations, and individual malformations in pregnancies with Z-drug exposure in the first trimester were compared with the risks in unexposed pregnancies. Relative risks (RRs) and 95% CIs were estimated. Propensity score fine stratification weights were used to control for confounders.

Results

A total of 4 281 579 pregnancies were identified (mean [SD] maternal age at delivery, 25.2 [6.0] years in Medicaid and 31.6 [4.6] years in MarketScan). First-trimester Z-drug exposure was identified in 11 652 (0.5%) of 2 506 106 pregnancies in Medicaid and 10 862 (0.6%) of 1 775 473 pregnancies in MarketScan; 92.1% of exposed pregnancies had zolpidem exposure. The adjusted pooled RR for malformations overall was 1.01 (95% CI, 0.95-1.08). While adjusted pooled RRs were increased for abdominal wall defects (1.46; 95% CI, 0.89-2.38), tetralogy of Fallot (1.45; 95% CI, 0.86-2.46), and neural tube defects (1.62; 95% CI, 0.96-2.74), these associations were imprecisely estimated, driven by the Medicaid cohort and not replicated in the MarketScan cohort. Results were consistent across multiple sensitivity analyses.

Conclusions and Relevance

These findings suggest that Z-drug exposure in the first trimester of pregnancy is not associated with a meaningful elevation in the risk of congenital malformations overall, nor was there a consistent signal observed for organ-specific or uncommon, individual malformations examined.