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Una nuova meta-analisi mette in discussione le raccomandazioni standard
Ammetterò che, alla prima lettura di questo nuovo articolo, ho provato sconcerto e perplessità. Conoscete la raccomandazione standard: gli antidepressivi non si utilizzano in monoterapia nella depressione bipolare I.
Eppure questa nuova network meta-analisi ha rilevato che nessun antidepressivo risultava associato a un rischio significativamente più elevato di switch verso la mania rispetto al placebo. Nemmeno quando somministrato in monoterapia.
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Il consenso della task force ISBD del 2014
Nel 2014, la International Society for Bipolar Disorders (ISBD) ha istituito una task force sugli antidepressivi con 60 co-autori. Un documento a cui tutti i principali esperti accademici del settore hanno voluto contribuire.
La loro conclusione fu che il rischio di switch verso la mania indotto dagli antidepressivi è troppo elevato per essere ignorato, e che tale rischio rimane alto in assenza di una copertura con un antipsicotico o uno stabilizzatore del tono dell’umore.
I 60 co-autori raggiunsero un accordo sulle raccomandazioni finali attraverso una serie di questionari anonimi e iterativi, il cosiddetto metodo Delphi. La loro conclusione definitiva per il disturbo bipolare I fu che la monoterapia con antidepressivi può indurre la mania. In via incidentale, non si espressero sull’uso degli antidepressivi nel disturbo bipolare II, in quanto le evidenze disponibili non erano sufficienti per formulare conclusioni solide.
La meta-analisi suggerisce un rischio inferiore
Questa nuova meta-analisi suggerisce che il rischio non sia abbastanza elevato da giustificare tale cautela. Gli autori hanno analizzato esclusivamente trial randomizzati con controllo in placebo, consentendo così il confronto in rete tra i diversi antidepressivi.
La loro conclusione è che «questi risultati supportano l’utilizzo cauto degli antidepressivi come terapia aggiuntiva a breve termine». Possiamo considerare questa nuova network meta-analisi come un invito a non dare per scontate nemmeno le nostre convinzioni più radicate.
Dobbiamo restare aperti alla revisione critica. Poniamoci quindi la domanda: cosa potrebbe spiegare questa apparente discrepanza nei risultati?
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Possibili spiegazioni per i risultati discordanti
Forse la mania è stata definita in modo così poco restrittivo da includere molti partecipanti, compresi quelli in trattamento con placebo?
Forse l’analisi ha riguardato solo il disturbo bipolare II e non il disturbo bipolare I, ritenuto più vulnerabile allo switch?
Forse sono stati inclusi solo pazienti già in trattamento con uno stabilizzatore del tono dell’umore o un antipsicotico, farmaci che contribuiscono a ridurre il tasso di switch?
Tuttavia, tali pazienti provenivano principalmente da tre trial: due studi datati condotti con amineptina o tranilcipromina e uno studio del 2010 con paroxetina. Quest’ultimo aveva adottato una soglia elevata per definire lo switch, pari a un punteggio alla YMRS ≥ 16, corrispondente a una franca sindrome maniacale.
È quindi opportuno ricordare che la conclusione chiave di questa nuova meta-analisi — ovvero che la monoterapia con antidepressivi comporta un rischio solo leggermente superiore al placebo — si fonda in larga misura su questi tre studi.
La venlafaxina associata a un rischio di switch più elevato
Prima di concludere, una nota clinica di rilievo: rispetto agli SSRI, il rischio relativo di switch con venlafaxina risultava da due a quattro volte superiore.
Gli autori hanno ipotizzato che ciò possa essere attribuibile agli effetti noradrenergici della venlafaxina. Imipramina e desipramina — anch’esse ad azione prevalentemente noradrenergica — si sono confermate i successivi antidepressivi a più alto rischio di switch.
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Conclusione: restare aperti all’evoluzione delle evidenze
In sintesi, questo nuovo studio ci ricorda di restare aperti ai dati, anche quando questi potrebbero mettere in discussione convinzioni consolidate o profondamente radicate.
Affidarsi al peso complessivo delle evidenze. Cercare il consenso, ma mantenere le conclusioni con la necessaria flessibilità critica.
Abstract
Sintesi dell’articolo originale, riprodotta in inglese.
Switch to mania after acute antidepressant treatment for bipolar depression: a systematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials
Vincenzo Olivaa, Michele De Prisco, Enrico La Spina, Sofia Paolucci, Giovanna Fico, Gerard Anmella et al.
Background
The potential for antidepressants to induce a switch to mania remains a major concern in the treatment of bipolar depression, but the specific risk associated with different antidepressants remains unclear. This systematic review and network meta-analysis (NMA) assessed this risk by comparing individual antidepressants with each other and with a common placebo.
Methods
In this systematic review and network meta-analysis, we searched ClinicalTrials.gov, CENTRAL, PsycINFO, PubMed, Scopus, and Web of Science from database inception up to Feb 19, 2025, with no language restrictions, for randomised controlled trials (RCTs) assessing acute antidepressant treatment in bipolar depression. The primary outcome was the rate of switch to mania after antidepressant treatment. A frequentist NMA estimated risk ratios (RRs) and 95% confidence intervals. Sensitivity analyses were performed based on treatment regimen (monotherapy or add-on), baseline severity, switch to mania definition, study setting, psychiatric comorbidity, treatment duration, non-pharmacological combinations, industry sponsorship, and risk of bias. Certainty of evidence was assessed using the CINeMA framework. The protocol was preregistered on the Open Science Framework.
Findings
Of 2434 records screened, 13 RCTs (1362 patients; 818 [60.1%] female, 511 [37.5%] male, and 33 [2.4%] not disclosed) were included in the NMA. Although some evidence of increased risk of switching to mania was observed, no antidepressant was associated with a significantly higher risk of switch to mania compared to placebo. Venlafaxine showed the highest risk estimate among antidepressants, though not statistically significant RR (4.53 [95% CI 0.47-43.25]), and was the only compound with consistent signals of increased switch in individual studies. The evidence base was larger for add-on therapy, while fewer data were available for monotherapy. Sensitivity analyses confirmed the results. Heterogeneity was low. Overall confidence in the evidence was rated as low.
Interpretation
Antidepressants remain a treatment option for acute bipolar depression, particularly as add-on therapy. Their use should be individualised, considering patient-specific profiles and other potential risks, in line with a precision psychiatry approach. Further studies are needed to clarify long-term safety.
Funding
None.
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Riferimento bibliografico
Oliva, V.; De Prisco, M.; La Spina, E.; Paolucci, S.; Fico, G.; Anmella, G. et al. (2025). Switch to mania after acute antidepressant treatment for bipolar depression: a systematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials. eClinicalMedicine; 87:103413.
