Rassegna del primo trimestre 2026
In sintesi
Il primo trimestre del 2026 ha portato due azioni della FDA e un aggiornamento delle linee guida cliniche.
La FDA ha approvato milsaperidone e ha rimosso l’avvertenza sulla suicidalità dagli agonisti del recettore GLP-1. L’ACOG ha pubblicato una guida aggiornata che posiziona zuranolone come opzione orale per la depressione post-partum grave, ora che brexanolone è stato ritirato dal mercato.
- Milsaperidone: un antipsicotico «nuovo» senza un convincente razionale clinico
- Milsaperidone è un metabolita attivo di iloperidone; i due composti si interconvertono in vivo e condividono lo stesso profilo di efficacia, sicurezza e tollerabilità
- A marzo 2026 non vi è alcuna ragione clinica basata sull’evidenza per prescrivere milsaperidone al posto di iloperidone
- Agonisti del recettore GLP-1: rassicurare i pazienti
- L’avvertenza sulla suicidalità traeva origine da farmaci più vecchi per la perdita di peso, non da dati specifici sugli agonisti del recettore GLP-1; è stata ora rimossa
- La revisione della FDA non ha evidenziato un aumento del rischio di ideazione suicidaria, ansia, depressione o psicosi
- Uno studio di coorte nazionale del 2026 suggerisce che semaglutide possa ridurre il peggioramento di depressione, ansia e disturbo da uso di sostanze. Sono necessari RCT
- Zuranolone: la guida aggiornata dell’ACOG dopo il ritiro di brexanolone
- Con brexanolone non più disponibile, l’ACOG ha pubblicato nel 2026 un Clinical Practice Update che posiziona zuranolone come alternativa orale per la depressione post-partum grave (PHQ-9 ≥20 o EPDS ≥19)
- Requisiti pratici: ciclo di 14 giorni, una volta al giorno alla sera prima di coricarsi con un pasto ricco di grassi; le pazienti non devono prendersi cura del neonato da sole per 12 ore dopo ciascuna dose
- Limitazioni:
- Nessun dato di confronto diretto rispetto a SSRI, SNRI o psicoterapia; i dati di efficacia si estendono solo fino al giorno 45
Milsaperidone
(Bysanti) approvato per la schizofrenia e il disturbo bipolare
- La FDA ha approvato milsaperidone (Bysanti) nel gennaio 2026 per il trattamento della schizofrenia negli adulti e per la mania e la mania mista nel disturbo bipolare di tipo I [1]
- Che cos’è milsaperidone?
- Milsaperidone è un metabolita attivo di iloperidone
- Presenta le stesse proprietà farmacodinamiche di iloperidone
- Farmacologia
- Aspetti regolatori: nuova entità chimica (NCE) [1,4]
- A milsaperidone è stato riconosciuto lo status di NCE: il farmaco si avvale dell’intero pacchetto di dati clinici di iloperidone per dimostrarne l’efficacia, mantenendo al contempo una protezione brevettuale indipendente fino al 2044
- Bioequivalente a iloperidone nell’intero intervallo di dosi terapeutiche
- Approvato tramite il percorso 505(b)(2): consente a una nuova domanda di fare affidamento sui dati clinici esistenti di un farmaco già approvato, senza condurre nuovi studi di efficacia di fase III
- La base di efficacia è derivata interamente dal programma clinico di iloperidone
- Vanda ha presentato dati di bioequivalenza farmacocinetica, non nuovi studi di fase III
- Aspetti pratici
- Titolazione necessaria:
- Iloperidone e milsaperidone richiedono una titolazione graduale nell’arco di diversi giorni per attenuare il rischio di ipotensione ortostatica e sincope
- Dosaggio due volte al giorno (BID)
- Il dosaggio due volte al giorno (BID) rappresenta una nota barriera all’aderenza nelle condizioni psichiatriche croniche [5]
- Titolazione necessaria:
- Effetti collaterali
- Entrambi i farmaci comportano un rischio di prolungamento del QTc.
- Questo li colloca tra gli antipsicotici atipici a rischio più elevato per il QTc, paragonabile a ziprasidone [6]
- Entrambi i farmaci comportano un rischio di prolungamento del QTc.
- Contesto commerciale
- L’esclusività brevettuale di iloperidone scade a novembre 2027; tre produttori hanno già presentato domanda.
- La designazione NCE di milsaperidone consolida la posizione commerciale di Vanda in vista della scadenza del brevetto di iloperidone a novembre 2027
- La protezione brevettuale si estende fino al 2044, garantendo un asset protetto per lo sviluppo della pipeline
- In fase di sviluppo [1]
- Formulazione LAI
- Le proprietà fisicochimiche di milsaperidone sono compatibili con lo sviluppo di esteri lipidici per formulazioni iniettabili a lunga durata d’azione (LAI)
- Attualmente in fase preclinica/sviluppo iniziale
- Trattamento del disturbo depressivo maggiore (DDM) in monosomministrazione giornaliera
- Milsaperidone è attualmente in fase di sperimentazione come trattamento aggiuntivo una volta al giorno nel disturbo depressivo maggiore resistente al trattamento
- Il completamento dello studio clinico in corso è previsto entro la fine del 2026
- Formulazione LAI
- È opportuno prescrivere milsaperidone al posto di iloperidone?
- Allo stato attuale non vi è alcuna ragione clinica basata sull’evidenza per prescrivere milsaperidone al posto di iloperidone
- A marzo 2026, milsaperidone presenta lo stesso profilo di efficacia, sicurezza e le stesse caratteristiche di formulazione di iloperidone.
- Per quale motivo Vanda persegue milsaperidone se non offre attualmente alcun vantaggio clinico rispetto a iloperidone?
- L’approvazione di milsaperidone può essere meglio definita come una piattaforma regolatoria
- Stabilendo milsaperidone come nuova entità chimica prima che iloperidone perda l’esclusività, Vanda si assicura un percorso di proprietà intellettuale per una formulazione LAI e un’indicazione nel DDM in monosomministrazione giornaliera
- Entrambe le indicazioni sono tecnicamente realizzabili con iloperidone, ma commercialmente non praticabili con soli ~18 mesi di esclusività residua prima dell’ingresso dei generici
Rimossa l’avvertenza sulla suicidalità per gli agonisti del recettore GLP-1
- Nel gennaio 2026, la FDA ha richiesto ai produttori di rimuovere l’avvertenza sull’ideazione e il comportamento suicidari (SI/B) dall’etichettatura degli agonisti del recettore GLP-1 [7]
- Prodotti interessati: Saxenda (liraglutide), Wegovy (semaglutide) e Zepbound (tirzepatide) [8]
- Implicazioni:
- Gli agonisti del recettore GLP-1 non riportano più un’avvertenza sull’ideazione suicidaria
- I pazienti possono essere rassicurati dal fatto che la FDA, al termine di una revisione esaustiva dei dati disponibili, non ha riscontrato un aumento del rischio di ideazione e comportamento suicidari
- Contesto
- L’avvertenza sull’ideazione e il comportamento suicidari (SI/B) era stata inclusa nell’etichettatura degli agonisti del recettore GLP-1 al momento delle approvazioni originali da parte della FDA
- L’avvertenza non era basata su dati specifici degli agonisti del recettore GLP-1
- Era stata ereditata da segnalazioni post-marketing di SI/B osservate con una varietà di farmaci più vecchi utilizzati o studiati per la perdita di peso
- Un fattore confondente: i pazienti con obesità e diabete presentano tassi di base elevati di depressione e ansia [9]
- I precedenti studi osservazionali che sollevavano preoccupazioni psichiatriche sugli agonisti del recettore GLP-1 erano probabilmente influenzati da questo carico di base
- Gli agonisti del recettore GLP-1 approvati per il controllo glicemico nel diabete di tipo 2 non avevano mai incluso questa avvertenza
- Storia regolatoria
- Luglio 2023: la FDA avvia un’indagine in seguito a segnalazioni post-marketing di SI/B in utilizzatori di agonisti del recettore GLP-1
- Gennaio 2024: la FDA emette una Drug Safety Communication preliminare; la revisione iniziale non ha evidenziato un’associazione, ma persisteva incertezza a causa del basso numero di casi di SI/B nei singoli studi
- Gennaio 2026: la FDA completa la revisione esaustiva e richiede la rimozione dell’avvertenza dall’etichetta
- Risultati della FDA
- Nessun aumento del rischio di: ideazione e comportamento suicidari, ansia, depressione, irritabilità o psicosi
- Metodi:
- Metanalisi di 91 studi controllati verso placebo, includendo 107.910 pazienti (60.338 in trattamento con un agonista del recettore GLP-1; 47.572 in placebo)
- Studio di coorte retrospettivo basato su dati amministrativi sanitari che confrontava il rischio di autolesionismo intenzionale tra utilizzatori di agonisti del recettore GLP-1 e utilizzatori di inibitori di SGLT2
- Revisione degli studi osservazionali pubblicati e degli studi aggregati
- Dati emergenti: potenziali benefici psichiatrici
- Uno studio di coorte nazionale del 2026 va oltre la semplice esclusione di un danno [9]
- Risultati principali:
- Semaglutide è stato associato a un rischio inferiore del 42 % di peggioramento della malattia mentale e liraglutide a un rischio inferiore del 18 %, rispetto ai periodi di non utilizzo negli stessi individui
- Semaglutide è stato specificamente associato a una riduzione del peggioramento di depressione, ansia e disturbo da uso di sostanze
- La causalità non può essere stabilita da dati osservazionali; sono necessari studi clinici randomizzati e controllati per confermare questi risultati
- Risultati principali:
- Uno studio di coorte nazionale del 2026 va oltre la semplice esclusione di un danno [9]
- Implicazioni dell’insieme delle evidenze disponibili
- I dati disponibili non supportano le preoccupazioni precedenti riguardo al peggioramento degli esiti psichiatrici con gli agonisti del recettore GLP-1
- Semaglutide potrebbe apportare benefici rilevanti sull’umore e sull’ansia nei pazienti con diabete o obesità in comorbilità
- Questo apre la possibilità di un genuino beneficio psichiatrico, in attesa di conferma da parte di studi clinici randomizzati e controllati
Zuranolone
per la depressione post-partum grave: il Clinical Practice Update 2026 dell’ACOG
- Nel gennaio 2026, l’American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) ha pubblicato un Clinical Practice Update su zuranolone (Zurzuvae)
- Raccomandazione: [10]
- Considerare zuranolone per la depressione post-partum grave
- Esordio: terzo trimestre o entro 4 settimane dal parto
- Finestra di eleggibilità: entro 12 mesi dal parto
- Considerare zuranolone per la depressione post-partum grave
- Sulla raccomandazione relativa alla gravità
- Le informazioni di prescrizione di zuranolone non includono alcun criterio di gravità
- La restrizione dell’ACOG alla depressione post-partum grave riflette il disegno degli studi: gli studi pivotali richiedevano un punteggio HAMD-17 >26 (compatibile con malattia grave)
- L’efficacia in presentazioni di minore gravità non è stata dimostrata
- Soglia clinica: PHQ-9 ≥20 o EPDS ≥19
- Farmacologia
- Zuranolone è uno steroide neuroattivo sintetico e modulatore allosterico positivo (PAM) dei recettori GABA-A [11]
- Condivide il meccanismo d’azione con brexanolone (Zulresso), il suo predecessore per via endovenosa
- Limitazioni delle evidenze su zuranolone [12,13]
- Nessun dato di confronto diretto rispetto a SSRI, SNRI o psicoterapia
- L’efficacia comparativa rispetto allo standard di cura è sconosciuta
- I dati di efficacia si estendono solo fino al giorno 45 (4 settimane dopo il trattamento); non sono disponibili dati oltre tale finestra temporale
- Nessun dato di confronto diretto rispetto a SSRI, SNRI o psicoterapia
- Approvazione FDA, classificazione e uscita di brexanolone
- Zuranolone (Zurzuvae) ha ricevuto l’approvazione della FDA nell’agosto 2023 per la depressione post-partum negli adulti
- Sostanza controllata Schedule IV
- La FDA ha identificato effetti di rinforzo simili alle benzodiazepine, effetti euforizzanti dose-dipendenti e analogia biochimica con i barbiturici
- Brexanolone (Zulresso): primo trattamento approvato dalla FDA specificamente per la depressione post-partum (2019), con lo stesso meccanismo PAM dei recettori GABA-A di zuranolone [14]
- Richiedeva un’infusione endovenosa continua di 60 ore in regime di ricovero nell’ambito di un programma REMS
- La complessità logistica e l’elevato costo ne hanno gravemente limitato l’accesso nella pratica clinica reale
- Sage Therapeutics ha ritirato l’approvazione FDA il 14 aprile 2025, orientandosi verso zuranolone come successore orale
- Aspetti pratici [15]
- Ciclo di trattamento di 14 giorni, non terapia cronica continuativa
- Monosomministrazione giornaliera alla sera prima di coricarsi con un pasto ricco di grassi (400-1.000 kcal, 25-50 % di grassi)
- Può essere utilizzato come monoterapia o in associazione a una terapia stabile con SSRI/SNRI
- Effetti collaterali
- Depressione del sistema nervoso centrale: sonnolenza, vertigini, confusione. Effetti avversi clinicamente più significativi
- Le pazienti non devono prendersi cura del neonato da sole (allattamento, cambio del pannolino, bagno) per 12 ore dopo la somministrazione
- Tossicità embrio-fetale: è richiesta un’efficace contraccezione durante il ciclo di 14 giorni e per 1 settimana dopo l’ultima dose
Riferimenti bibliografici
1. Vanda Pharmaceuticals Inc. (2026). Vanda
Pharmaceuticals Announces FDA Approval of BYSANTI™ (milsaperidone) for
the Treatment of Bipolar I Disorder and Schizophrenia — A New Chemical
Entity Opening New Horizons in Psychiatric Innovation. https://www.prnewswire.com/news-releases/vanda-pharmaceuticals-announces-fda-approval-of-bysanti-milsaperidone-for-the-treatment-of-bipolar-i-disorder-and-schizophrenia—a-new-chemical-entity-opening-new-horizons-in-psychiatric-innovation-302693941.html
2. Vanda Pharmaceuticals Inc. (2026). BYSANTI
(milsaperidone) Tablets Prescribing Information. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2026/220358Orig1s000lbl.pdf
3. Vanda Pharmaceuticals Inc. (2026). FANAPT
(iloperidone) Tablets Prescribing Information. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=022192
4. U.S. Food and Drug Administration. (n.d.). 21 CFR § 314.108
— New Drug Product Exclusivity. Retrieved March 22, 2026,
from https://www.law.cornell.edu/cfr/text/21/314.108
5. Medic, G., Higashi, K., Littlewood, K. J., Diez, T., Granström, O.,
& Kahn, R. S. (2013). Dosing Frequency and
Adherence in Chronic Psychiatric Disease: Systematic Review and
Meta-Analysis. Neuropsychiatric Disease and Treatment,
9, 119–131. https://doi.org/10.2147/NDT.S39303
6. Woosley, R. L., Romero, K. A., Gallo, T., Woosley, J., & Darpo,
B. (2013). A Thorough QTc Study of 3 Doses of
Iloperidone Including Metabolic Inhibition via CYP2D6 and/or CYP3A4 and
a Comparison to Quetiapine and Ziprasidone. Journal of
Clinical Pharmacology, 53(3), 289–295. https://doi.org/10.1177/0091270012442192
7. U.S. Food and Drug Administration. (2026). FDA Requests Removal of Suicidal Behavior and Ideation
Warning from Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist (GLP-1 RA)
Medications. https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-requests-removal-suicidal-behavior-and-ideation-warning-glucagon-peptide-1-receptor-agonist-glp
8. Novo Nordisk. (2026). SAXENDA (liraglutide)
Prescribing Information. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2025/206321s022lbl.pdf
9. Taipale, H., Taylor, M., Lähteenvuo, M., Mittendorfer-Rutz, E.,
Tanskanen, A., & Tiihonen, J. (2026). Association between GLP-1
receptor agonist use and worsening mental illness in people with
depression and anxiety in sweden: A national cohort study. The
Lancet Psychiatry, 13, 119–131. https://doi.org/10.1016/S2215-0366(26)00014-3
10. Moore Simas, T. A., Hoffman, M. C., Roussos-Ross, K., Miller, E. S.,
Gandhi, M., & Shields, A. (2026). Zuranolone
and Brexanolone for the Treatment of Postpartum Depression.
Obstetrics & Gynecology, 147(1), e24–e28.
11. Sharma, R., Bansal, P., Saini, L., Sharma, N., & Dhingra, R.
(2024). Zuranolone, a Neuroactive Drug, Used in the
Treatment of Postpartum Depression by Modulation of GABA(A)
Receptors. Pharmacology, Biochemistry, and Behavior,
238, 173734. https://doi.org/10.1016/j.pbb.2024.173734
12. Deligiannidis, K. M., Meltzer-Brody, S., Maximos, B., Peeper, E. Q.,
Freeman, M., Lasser, R., Bullock, A., Kotecha, M., Li, S., Forrestal,
F., Rana, N., Garcia, M., Leclair, B., & Doherty, J. (2023). Zuranolone for the Treatment of Postpartum
Depression. The American Journal of Psychiatry,
180(9), 668–675. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.20220785
13. Deligiannidis, K. M., Meltzer-Brody, S., Gunduz-Bruce, H., Doherty,
J., Jonas, J., Li, S., Sankoh, A. J., Silber, C., Campbell, A. D.,
Werneburg, B., Kanes, S. J., & Lasser, R. (2021). Effect of Zuranolone vs Placebo in Postpartum Depression:
A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry,
78(9), 951–959. https://doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2021.1559
14. Sage Therapeutics, Inc. (2025). Withdrawal
of Approval of a New Drug Application for Zulresso (Brexanolone)
Solution, 100 Milligrams/20 Milliliters. https://www.federalregister.gov/documents/2025/03/14/2025-04101/sage-therapeutics-inc-withdrawal-of-approval-of-a-new-drug-application-for-zulresso-brexanolone
15. Biogen MA Inc. (2026). ZURZUVAE
(zuranolone) Capsules Prescribing Information. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2024/217369s001lbl.pdf
