Test farmacogenetici importanti nella pratica psichiatrica

Slide 1 of 14

In questo video scoprirete quali sono i test genetici più importanti nella pratica.

References:

Slide 2 of 14

Prima ho paragonato i geni farmacocinetici alle interazioni farmacologiche e questo paragone dovrebbe avervi fatto sollevare qualche sopracciglio. Voglio dire, quante volte ricevete avvisi sulle interazioni tra farmaci nella vostra cartella clinica elettronica? E le approfondite tutte o soffrite di stanchezza da allerta? Allora perché dovremmo dare più peso a questi avvisi farmacogenetici? La risposta dipende dal farmaco. Non è solo il gene che conta, ma anche l'interazione gene-farmaco.

References:

Phansalkar, S., van der Sijs, H., Tucker, A. D., Desai, A. A., Bell, D. S., Teich, J. M., Middleton, B., & Bates, D. W. (2013). Drug-drug interactions that should be non-interruptive in order to reduce alert fatigue in electronic health records. Journal of the American Medical Informatics Association, 20(3), 489-493. https://doi.org/10.1136/amiajnl-2012-001089

Slide 3 of 14

La maggior parte degli psicofarmaci ha un'ampia finestra terapeutica e un ampio margine di sicurezza, per cui non controlliamo i livelli ematici o ci preoccupiamo troppo delle interazioni farmacologiche con essi. Molti sono metabolizzati da più enzimi nel fegato. Quindi, se uno di essi rallenta, un altro può subentrare. Due gruppi, il Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium e la Food and Drug Administration o FDA, tengono un elenco aggiornato delle interazioni farmaco-gene importanti. Per entrare nell'elenco, devono esserci prove cliniche che l'interazione farmaco-gene possa compromettere in modo significativo la sicurezza o l'efficacia del farmaco. Per quanto riguarda la sicurezza, il rischio più sentito da questi gruppi è quello cardiaco.

References:

Li, M.-Y., Peng, L.-M., & Chen, X.-P. (2022). Pharmacogenomics in drug-induced cardiotoxicity: Current status and the future. Frontiers in Cardiovascular Medicine, 9. https://doi.org/10.3389/fcvm.2022.966261Ehmann, F., Caneva, L., Prasad, K., Paulmichl, M., Maliepaard, M., Llerena, A., Ingelman-Sundberg, M., & Papaluca-Amati, M. (2015). Pharmacogenomic information in drug labels: European Medicines Agency perspective. The Pharmacogenomics Journal, 15(3), 201-210. https://doi.org/10.1038/tpj.2014.86

Slide 4 of 14

Quando i farmaci che prolungano l'intervallo QTc raggiungono livelli elevati, possono scatenare un'aritmia potenzialmente fatale chiamata torsades de pointes. Negli Stati Uniti, la FDA richiede l'esecuzione di test genetici prima di passare a dosi più elevate di pimozide e raccomanda l'esecuzione di test per i farmaci tioridazina, citalopram e i farmaci per la discinesia tardiva deutetrabenazina e valbenazina. Tutti questi farmaci riguardano l'interazione con il QTc.

References:

Li, M.-Y., Peng, L.-M., & Chen, X.-P. (2022). Pharmacogenomics in drug-induced cardiotoxicity: Current status and the future. Frontiers in Cardiovascular Medicine, 9. https://doi.org/10.3389/fcvm.2022.966261Bousman, C. A., Zierhut, H., & Müller, D. J. (2019). Navigating the Labyrinth of Pharmacogenetic Testing: A Guide to Test Selection. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 106(2), 309-312. https://doi.org/10.1002/cpt.1432

Slide 5 of 14

La FDA non richiede un pannello genetico completo. Vuole solo controllare l'enzima che metabolizza il farmaco per evitare livelli elevati e potenziali aritmie. La tabella sullo schermo elenca gli psicofarmaci per i quali questi gruppi raccomandano di eseguire test genetici prima di prescriverli. Noterete che tre test farmacocinetici coprono quasi tutti i requisiti. Si tratta di CYP2D6, 3A4 e C19. E sono d'accordo. Sono i più utili tra i test genetici. Ma ce n'è un altro, molto utile e di fatto richiesto dalla FDA, che non è un gene farmacocinetico. Si tratta della tipizzazione HLA per la carbamazepina. Conservate questo elenco di interazioni farmaco-gene, ad esempio, se un paziente chiama con effetti collaterali insolitamente gravi con uno di questi farmaci. Se il farmaco è presente in questo elenco, il paziente potrebbe essere un cattivo metabolizzatore e il test genetico è giustificato.

References:

Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium. (n.d.). Genes-Drugs. Retrieved October 30, 2024, from https://cpicpgx.org/genes-drugsU.S. Food and Drug Administration. (n.d.). Table of Pharmacogenomic Biomarkers in Drug Labeling. Retrieved October 30, 2024, from https://tinyurl.com/twfzvfb2

Slide 6 of 14

Vediamo come si presenta la situazione con l'atomoxetina, il farmaco per l'ADHD, Strattera. L'atomoxetina provoca sedazione in circa 1 paziente su 20, ma per questo 1 su 20 il problema può essere molto grave, tanto che l'atomoxetina è in cima alla lista dei farmaci con struttura antidepressiva che hanno provocato segnalazioni di sedazione al sistema di sorveglianza della FDA, sulla base di uno studio che ha classificato l'atomoxetina come antidepressivo, come era stato originariamente concepito. Come ha fatto un raro effetto collaterale a finire in cima a questa lista? Ebbene, i livelli di atomoxetina hanno raggiunto un picco di 10 volte superiore nelle persone che sono scarsamente metabolizzatrici del CYP2D6. Quindi, con questo farmaco, quando piove, piove.

References:

Eugene, A. R. (2020). Association of sleep among 30 antidepressants: A population-wide adverse drug reaction study, 2004–2019. PeerJ, 8, e8748. https://doi.org/10.7717/peerj.8748

Slide 7 of 14

Facciamo una pausa per ricapitolare alcuni punti chiave. Proprio come la maggior parte delle interazioni farmaco-farmaco, la maggior parte delle interazioni gene-farmaco non fa una differenza significativa nella pratica. Diversi gruppi hanno stilato un elenco delle interazioni geni-farmaci a cui è necessario prestare attenzione. L'elenco comprende antipsicotici, antidepressivi triciclici, citalopram, farmaci per la discinesia tardiva e atomoxetina.

References:

Slide 8 of 14

Esaminiamo ora l'elemento anomalo di questo elenco, un gene per l'allergia ai farmaci con carbamazepina. Uno di questi geni non è come gli altri. È il gene HLA-B*1502 e predice se i pazienti di origine asiatica avranno una grave eruzione cutanea con la carbamazepina ed eventualmente con l'oxcarbazepina. I pazienti positivi al gene HLA-B*1502 hanno 80 volte più probabilità di sviluppare la sindrome di Stevens-Johnson con la carbamazepina e 30 volte più probabilità di svilupparla con l'oxcarbazepina.

References:

Tham, K. M., Yek, J. J. L., & Liu, C. W. Y. (2024). Unraveling the genetic link: An umbrella review on HLA-B*15:02 and antiepileptic drug-induced Stevens–Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis. Pharmacogenetics and Genomics, 34(5), 154-165. https://doi.org/10.1097/FPC.0000000000000531

Slide 9 of 14

Ma che dire della lamotrigina, che può anche causare la sindrome di Stevens-Johnson? In questo caso, il rischio è molto minore. La probabilità di sviluppare l'eruzione cutanea con la lamotrigina è solo doppia. Quindi non è raccomandato fare il test con la lamotrigina perché non cambia di molto le probabilità. Poiché questo gene è prevalente nelle popolazioni asiatiche, la FDA lo richiede prima di prescrivere la carbamazepina a un paziente di origine asiatica. E non è possibile prescriverla se il risultato è positivo. È troppo rischioso.

References:

Tham, K. M., Yek, J. J. L., & Liu, C. W. Y. (2024). Unraveling the genetic link: An umbrella review on HLA-B*15:02 and antiepileptic drug-induced Stevens–Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis. Pharmacogenetics and Genomics, 34(5), 154-165. https://doi.org/10.1097/FPC.0000000000000531

Slide 10 of 14

Per l'oxcarbazepina, il test è raccomandato da alcuni gruppi di medici ma non dalla FDA, ancora una volta, ed è raccomandato solo nelle popolazioni asiatiche. Per la lamotrigina, nessuna linea guida raccomanda il test perché un risultato positivo non cambierà la prescrizione. Anche se raddoppia il rischio di sindrome di Stevens-Johnson, questo rientra comunque nel margine di errore del rischio stimato, che va da 1 su 3000 a 1 su 6000.

References:

Tham, K. M., Yek, J. J. L., & Liu, C. W. Y. (2024). Unraveling the genetic link: An umbrella review on HLA-B*15:02 and antiepileptic drug-induced Stevens–Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis. Pharmacogenetics and Genomics, 34(5), 154-165. https://doi.org/10.1097/FPC.0000000000000531Bloom, R., & Amber, K. T. (2017). Identifying the incidence of rash, Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in patients taking lamotrigine: a systematic review of 122 randomized controlled trials. Anais Brasileiros de Dermatologia, 92(1), 139-141. https://doi.org/10.1590/abd1806-4841.20175070

Slide 11 of 14

Ma cosa significa realmente discendenza asiatica? Le persone con il più alto tasso di questo gene HLA provengono da Hong Kong, Thailandia, Malesia, Cina, Taiwan e Filippine. Il 10%-15% della popolazione ha questo gene HLA. I tassi sono più bassi nell'Asia meridionale, in India e nella Cina settentrionale, dove sono compresi tra il 2% e il 4%, e sono ancora più bassi in Giappone e Corea, dove sono inferiori all'1%.

References:

Lim, K. S., Kwan, P., & Tan, C. T. (2008). Association of HLA-B*1502 allele and carbamazepine-induced severe adverse cutaneous drug reaction among Asians, a review. Neurology Asia, 13, 15-21. https://www.neurologyasia.org/articles/20081_015.pdf

Slide 12 of 14

Quando si parla di geni raccomandati e necessari, ce n'è un altro da conoscere che predice l'insufficienza epatica con l'acido valproico, ma questo gene, chiamato polimerasi gamma o POLG, è presente solo nei pazienti con sindromi neurometaboliche ereditarie come la sindrome di Alpers-Huttenlocher. La Food and Drug Administration statunitense richiede il test per il POLG prima di prescrivere l'acido valproico a questi pazienti.

References:

Stewart, J. D., Horvath, R., Baruffini, E., Ferrero, I., Bulst, S., Watkins, P. B., Fontana, R. J., Day, C. P., & Chinnery, P. F. (2010). Polymerase γ gene POLG determines the risk of sodium valproate-induced liver toxicity. Hepatology, 52(5), 1791-1796. https://doi.org/10.1002/hep.23891

Slide 13 of 14

Riassumiamo i punti chiave di questo intervento. Tra i geni che hanno un effetto clinicamente significativo sul trattamento, solo uno è un gene farmacodinamico, HLA-B*1502. Questo gene predice una reazione allergica pericolosa per la vita alla carbamazepina, chiamata sindrome di Stevens-Johnson. Il test per questo gene è necessario prima di prescrivere la carbamazepina a pazienti di origine asiatica, perché questa è la popolazione in cui il gene è prevalente.

References:

Slide 14 of 14

References: