Guida pratica alla fluoxetina: farmacologia, indicazioni, linee guida per il dosaggio ed effetti avversi

In sintesi

• Farmacodinamica:
  • La fluoxetina inibisce potentemente il trasportatore della serotonina (SERT).
  • A dosi più elevate, agisce anche come antagonista ai recettori 5HT2C, il che può contribuire alle sue proprietà attivanti.
• Usi clinici:
  • La fluoxetina è approvata dalla FDA per il trattamento del disturbo depressivo maggiore, del disturbo ossessivo-compulsivo, del disturbo di panico e della bulimia nervosa.
  • È inoltre utilizzata off-label per il trattamento dei comportamenti ripetitivi nel disturbo dello spettro autistico.
• Caratteristiche peculiari:
  • La fluoxetina ha un’emivita lunga di 2-4 giorni (il metabolita norfluoxetina ha un’emivita di 7-14 giorni).

Farmacodinamica e meccanismo d’azione

• Studi su modelli animali dimostrano che:
  • La fluoxetina inibisce la proteina trasportatrice della serotonina (SERT).
    • La fluoxetina è un potente inibitore della ricaptazione della serotonina.
  • A concentrazioni più elevate, la fluoxetina inibisce i recettori 5HT2C. ¹
    • Ciò può mediare un aumento sinaptico di norepinefrina e dopamina nella corteccia prefrontale. ²
• Possibili implicazioni cliniche:
  • Si ritiene che l’antagonismo ai recettori 5HT2C contribuisca alle proprietà attivanti della fluoxetina.

Farmacocinetica

Emivita

• Emivita della fluoxetina: 2-4 giorni
  • Emivita della norfluoxetina (metabolita attivo): 7-14 giorni
• Vantaggi di un’emivita prolungata:
  • I pazienti hanno meno probabilità di manifestare sintomi da sospensione della serotonina in caso di dose dimenticata o di interruzione del trattamento. ³
• Considerazioni prescrittive legate alla lunga emivita:
  • Gli effetti delle modifiche posologiche non saranno pienamente evidenti prima di diverse settimane.
  • Qualora sia necessario passare un paziente dalla fluoxetina a un MAOI, occorre attendere un periodo di washout più lungo prima di iniziare il MAOI. Si raccomanda generalmente di attendere 5 settimane.⁴
  • La fluoxetina a rilascio ritardato da 90 mg somministrata settimanalmente produce livelli plasmatici simili a quelli ottenuti con 10-20 mg al giorno. ⁵

Effetti sul CYP2D6

• La fluoxetina inibisce l’attività del CYP2D6.
  • Ciò può indurre negli individui con normale attività metabolica del CYP2D6 un fenotipo simile a quello dei metabolizzatori lenti.
  • La fluoxetina può aumentare i livelli plasmatici di pimozide e tioridazina.

Forme farmaceutiche e dosaggi disponibili

• Prozac e fluoxetina generica ⁶
  • Pulvules (capsule di gelatina del marchio Lilly):
    • 10 mg
    • 20 mg
    • 40 mg
  • Capsule (generico):
    • 10 mg
    • 20 mg
    • 40 mg
  • Compresse (generico):
    • 10 mg
    • 20 mg
    • 60 mg.
  • Capsule a rilascio ritardato (generico):
    • 90 mg
  • Soluzione orale (generico):
    • 20 mg/5 mL
• Symbyax [^Symbyax]
  • Capsule:
    • 25 mg/3 mg (fluoxetina/olanzapina)
    • 25 mg/6 mg (fluoxetina/olanzapina)

Indicazioni

Indicazioni approvate dalla FDA e posologia

Panoramica

• Disturbi dell’umore:
  • Disturbo depressivo maggiore
  • Depressione bipolare (come combinazione olanzapina/fluoxetina, Symbyax)
  • Depressione resistente al trattamento (come combinazione olanzapina/fluoxetina, Symbyax)
• Disturbi d’ansia:
  • Disturbo di panico
  • DOC
• La fluoxetina è l’unico antidepressivo approvato per il trattamento della bulimia.

Disturbo depressivo maggiore

• Adulti
  • Dose iniziale:
    • Iniziare con 20 mg/die per via orale al mattino.
  • Incrementi della dose:
    • Valutare un aumento della dose dopo alcune settimane qualora non si osservi un miglioramento clinico sufficiente.
      • Dosi superiori a 20 mg/die devono essere somministrate una volta al giorno al mattino oppure due volte al giorno (BID) (ovvero mattino e mezzogiorno).
    • Dose massima: 80 mg/die.
• Popolazione pediatrica (bambini e adolescenti):
  • La fluoxetina è il farmaco di prima linea raccomandato per il trattamento della depressione nei bambini e negli adolescenti. ⁷
  • Iniziare con 10 o 20 mg/die.
  • Dopo 1 settimana a 10 mg/die, aumentare la dose a 20 mg/die.
    • Tuttavia, a causa dei livelli plasmatici più elevati nei bambini di peso inferiore, la dose iniziale e quella target in questo gruppo possono essere pari a 10 mg/die.
    • Valutare un aumento della dose a 20 mg/die dopo alcune settimane qualora non si osservi un miglioramento clinico sufficiente.

Disturbo ossessivo-compulsivo

• Adulti
  • Dose iniziale:
    • Iniziare con 20 mg/die per via orale al mattino.
  • Incrementi della dose:
    • Potrebbero essere necessarie almeno 5 settimane di trattamento per ottenere il pieno effetto terapeutico.
    • In assenza di un miglioramento clinico sufficiente dopo alcune settimane, valutare un aumento della dose.
    • Dosi superiori a 20 mg/die devono essere somministrate una volta al giorno al mattino oppure due volte al giorno (BID) (ovvero mattino e mezzogiorno).
  • Range posologico:
    • Si raccomanda un range posologico di 20-60 mg/die.
    • Dose massima:
      • La dose massima non deve superare 80 mg/die.
  • Popolazione pediatrica (bambini e adolescenti)
    • Negli adolescenti e nei bambini di peso maggiore:
      • Iniziare il trattamento con una dose di 10 mg/die.
      • Dopo 2 settimane, aumentare la dose a 20 mg/die.
      • Range posologico: 20-60 mg/die.
    • Nei bambini di peso inferiore:
      • Iniziare il trattamento con una dose di 10 mg/die.
      • Range posologico: 20-30 mg/die.

Disturbo di panico

• Dose iniziale:
  • Iniziare con 10 mg/die.
• Incrementi della dose:
  • Dopo una settimana, aumentare la dose a 20 mg/die.
• Range posologico: 10-60 mg/die.
• Dose massima: 60 mg/die
  • La dose somministrata più frequentemente nei 2 studi clinici a dose flessibile è stata di 20 mg/die.

Bulimia nervosa

• La risposta precoce (a 3 settimane) è un forte predittore della risposta complessiva.⁸
• Dose iniziale:
  • 60 mg/die al mattino.
  • In alcuni pazienti, può essere opportuno titolare gradualmente fino a questa dose target nell’arco di alcuni giorni.
• Range posologico:
  • 60 mg/die
• Dose massima:
  • Dosi di fluoxetina superiori a 60 mg/die non sono state studiate sistematicamente nei pazienti con bulimia.

Depressione bipolare (come Symbyax)

• La combinazione olanzapina/fluoxetina è raccomandata dalle linee guida NICE, insieme alla quetiapina, come trattamento di prima linea per la depressione bipolare nei giovani come negli adulti. ⁹
  • Il noto profilo di effetti avversi dell’olanzapina ne limita l’utilizzo.
• Nei mercati in cui Symbyax non è disponibile, la combinazione di olanzapina e fluoxetina (ad es. 5/20 mg o 10/40 mg) può ottenere gli stessi effetti. ¹⁰
• Adulti
  • Frequenza di somministrazione: una volta al giorno, la sera.
  • Dose iniziale:
    • Iniziare con la capsula da olanzapina 6 mg/fluoxetina 25 mg.
  • Dose massima: olanzapina 12 mg/fluoxetina 50 mg una volta al giorno.
• Bambini e adolescenti (10-17 anni)
  • Frequenza di somministrazione: una volta al giorno, la sera.
  • Dose iniziale:
    • Olanzapina 3 mg/fluoxetina 25 mg
  • Dose massima:
    • Olanzapina 12 mg/fluoxetina 50 mg

Depressione resistente al trattamento (come Symbyax)

• Adulti
  • Frequenza di somministrazione: una volta al giorno, la sera.
  • Dose iniziale:
    • Iniziare con la capsula da olanzapina 6 mg/fluoxetina 25 mg.
  • Dose massima: olanzapina 12 mg/fluoxetina 50 mg una volta al giorno.

Usi off-label

Comportamenti ripetitivi nel disturbo dello spettro autistico (ASD)

• In genere, per il trattamento dei comportamenti ripetitivi nei pazienti con ASD sono necessarie dosi di fluoxetina molto più basse rispetto a quelle impiegate nel trattamento della depressione. ¹¹
• Utilizzare una preparazione liquida e iniziare alla dose più bassa possibile, monitorando la comparsa di effetti avversi.
• Dosaggio:
  • 2,5 mg/die per 1 settimana
    • 2,5 mg = 0,625 mL, una quantità difficile da misurare con precisione.
  • Proseguire con uno schema di titolazione flessibile di 0,8 mg/kg/die.
    • Settimana 2: 0,3 mg/kg
    • Settimana 3: 0,5 mg/kg/die
    • 0,8 mg/kg/die nelle settimane successive

Disturbo da stress post-traumatico (DPTS)

• Le evidenze disponibili sull’efficacia della fluoxetina nel DPTS sono nel complesso inconcludenti, in particolare nei veterani. I risultati degli studi controllati con placebo sono contrastanti. ¹²

Disturbo d’ansia sociale

• Tutti gli SSRI sono probabilmente efficaci nel disturbo d’ansia sociale, ma alcuni dispongono di evidenze a supporto più solide. ¹³
• La fluoxetina potrebbe avere una certa efficacia nel trattamento del disturbo d’ansia sociale, ma i risultati appaiono meno robusti rispetto a quelli di altri SSRI. ¹⁴

Effetti collaterali

Effetti collaterali più comuni

• Nausea, diarrea
• Sintomi di attivazione
  • Nervosismo
  • Insonnia
• Sintomi del sonno:
  • Insonnia
  • Sogni anomali
• Anoressia
  • Monitorare la comparsa di un calo ponderale significativo, in particolare nei pazienti sottopeso o con diagnosi di bulimia nervosa.
• Iperidrosi indotta da antidepressivi (ADIES): ^{15 16}
  • Effetto collaterale dose-correlato
  • Se clinicamente praticabile, è opportuno tentare una riduzione del dosaggio dell’antidepressivo.
  • Il passaggio a un altro antidepressivo potrebbe risultare efficace.
  • Aggiunta di un altro farmaco (un «antidoto»):
    • Quando la riduzione della dose o la sostituzione dell’antidepressivo non sono praticabili.
    • Evidenze di qualità discreta supportano l’uso della terazosina (un bloccante adrenergico alfa-1).
• Tremore
• Disfunzione sessuale: ¹⁷
  • Riduzione della libido: incidenza fino al 4 %
  • Non esistono dati specifici sull’incidenza di impotenza, disfunzione erettile, eiaculazione ritardata o anorgasmia.
  • Le «drug holidays» non sono efficaci per la fluoxetina. ¹⁸
• Cefalea
• Rash

Effetti collaterali gravi, ma rari

• Iponatriemia, prevalentemente negli anziani.
• Sanguinamento gastrointestinale, in particolare in associazione con FANS come l’ibuprofene.

Uso in popolazioni speciali

Allattamento al seno

• La quantità media di farmaco nel latte materno è più elevata con la fluoxetina rispetto alla maggior parte degli altri SSRI
• Farmaci con una minore escrezione nel latte materno potrebbero rappresentare un’opzione più appropriata, in particolare durante l’allattamento di neonati o prematuri. ¹⁹
• È necessario interrompere l’allattamento al seno?
  • Se la madre necessita di fluoxetina, ciò non costituisce un motivo per sospendere l’allattamento al seno.
• È opportuno sostituire la fluoxetina durante l’allattamento al seno?
  • Se la madre assumeva fluoxetina durante la gravidanza o se altri antidepressivi si sono dimostrati inefficaci, la maggior parte degli esperti sconsiglia di modificare la terapia farmacologica durante l’allattamento al seno.

Compromissione epatica

• L’insufficienza epatica può prolungare le emivite della fluoxetina e della norfluoxetina. ²⁰
  • Possono essere necessarie diverse settimane per raggiungere i livelli sierici allo stato stazionario.
  • L’utilizzo della fluoxetina in questa popolazione è complesso.
• In caso di somministrazione di fluoxetina a pazienti con epatopatia: ²¹
  • considerare una riduzione della dose di almeno il 50 %, oppure
  • considerare una somministrazione a giorni alterni.

Compromissione renale

• GFR 20–50 mL/min: dosaggio come in caso di normale funzionalità renale.
• GFR <20 mL/min:
  • utilizzare una dose ridotta, oppure
  • utilizzare una somministrazione a giorni alterni, aumentando in base alla risposta clinica

Nomi commerciali

• Altri nomi commerciali (alcuni potrebbero essere stati ritirati): Prozac Weekly (ritirato), Sarafem (ritirato), Rapiflux (ritirato), Selfemra (ritirato), Fluctin, Fluctine, Fluoxétine Lilly, Fluoxétine RPG Prozac, Fontex, Ladose.

Riferimenti bibliografici

1. Pälvimäki, E. P., Roth, B. L., Majasuo, H., Laakso, A., Kuoppamäki, M., Syvälahti, E., & Hietala, J. (1996). Interactions of selective serotonin reuptake inhibitors with the serotonin 5-HT2c receptor. Psychopharmacology, 126(3), 234–240. ↩︎.
2. Bymaster, F. P., Zhang, W., Carter, P. A., Shaw, J., Chernet, E., Phebus, L., Wong, D. T., & Perry, K. W. (2002). Fluoxetine, but not other selective serotonin uptake inhibitors, increases norepinephrine and dopamine extracellular levels in prefrontal cortex. Psychopharmacology, 160(4), 353–361. ↩︎.
3. Puzantian, T., Carlat, D. (2020). Medication Fact Book for Psychiatric Practice, Fifth Edition. United States: Carlat Publishing, LLC.↩︎
4. Eli Lilly and Company. (2023). Prozac (fluoxetine hydrochloride) capsules for oral use. Retrieved September 7, 2023, from ↩︎.
5. Procyshyn,R. M., Bezchlibnyk-Butler, K. Z., & Kim, D. D. (Eds.). (2023). Clinical handbook of psychotropic drugs (25th edition). Hogrefe Publishing.↩︎
6. Eli Lilly and Company. (2023). Prozac (fluoxetine hydrochloride) capsules for oral use. Retrieved September 7, 2023, from ↩︎.
7. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Depression in children and young people: identification and management. NICE Guideline [NG134]. 2019; .↩︎.
8. Sysko, R., Sha, N., Wang, Y., Duan, N., & Walsh, B. T. (2010). Early response to antidepressant treatment in bulimia nervosa. Psychological medicine, 40(6), 999–1005. ↩︎.
9. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Depression in children and young people: identification and management. NICE Guideline [NG134]. 2019; .↩︎.
10. Taylor, D. M., Barnes, T. R. E., & Young, A. H. (2021). The Maudsley prescribing guidelines in psychiatry (14th ed.). Wiley-Blackwell.↩︎
11. Taylor, D. M., Barnes, T. R. E., & Young, A. H. (2021). The Maudsley prescribing guidelines in psychiatry (14th ed.). Wiley-Blackwell.↩︎
12. Bajor, L. A., Balsara, C., & Osser, D. N. (2022). An evidence-based approach to psychopharmacology for posttraumatic stress disorder (PTSD) – 2022 update. Psychiatry Research, 317, 114840. ↩︎.
13. Osser, D. (2020). Social Anxiety Disorder algorithm. Psychopharm. Mobi. ↩︎.
14. Blanco, C., Bragdon, L. B., Schneier, F. R., & Liebowitz, M. R. (2013). The evidence-based pharmacotherapy of social anxiety disorder. International Journal of Neuropsychopharmacology, 16(1), 235-249. ↩︎.
15. Thompson, S., Compton, L., Chen, J.-L., & Fang, M.-L. (2021). Pharmacologic Treatment of Antidepressant-Induced Excessive Sweating: A Systematic Review. Archives of Clinical Psychiatry (São Paulo), 48, 57-65. .↩︎.
16. Mago, Rajnish. (Accesed 2023, September 6). Antidepressant-induced excessive sweating (ADIES) or hyperhidrosis: Management. ↩︎.
17. Joseph F. Goldberg, M.D., M.S., Carrie L. Ernst, M.D.. (2018). Managing the Side Effects of Psychotropic Medications. American Psychiatric Association Publishing. ↩︎.
18. Rothschild A. J. (1995). Selective serotonin reuptake inhibitor-induced sexual dysfunction: efficacy of a drug holiday. The American journal of psychiatry, 152(10), 1514–1516. ↩︎.
19. Drugs and Lactation Database (LactMed®) [Internet]. Bethesda (MD): National Institute of Child Health and Human Development; 2006-. Fluoxetine. [Updated 2023 Aug 15]. Available from: ↩︎.
20. Eli Lilly and Company. (2023). Prozac (fluoxetine hydrochloride) capsules for oral use. Retrieved September 7, 2023, from ↩︎.
21. Taylor, D. M., Barnes, T. R. E., & Young, A. H. (2021). The Maudsley prescribing guidelines in psychiatry (14th ed.). Wiley-Blackwell.↩︎