Citalopram ed escitalopram: una sintesi delle principali differenze e analogie

In sintesi

• Il citalopram (Celexa, Ctp) e l’escitalopram (Lexapro, Cipralex) non presentano interazioni farmacologiche significative.
  • Ciò è dovuto al loro basso potenziale di inibizione degli isoenzimi CYP450.
• Il citalopram è associato al prolungamento dell’intervallo QT.
  • Era stato inizialmente approvato per l’uso in un range compreso tra 20 mg e 60 mg/die.
  • Nel 2011, la FDA ha raccomandato di non utilizzarlo a dosi superiori a 40 mg/die.
• Suggerimento prescrittivo: la dose equivalente di escitalopram è pari alla metà di quella di citalopram.

Farmacologia

• Il citalopram è stato approvato nel 1998 per il trattamento della depressione.
  • È prodotto come racemato, ovvero come miscela di due stereoisomeri: R-citalopram e S-citalopram.
• L’escitalopram è stato approvato nel 2002 ed è stato sviluppato con l’obiettivo di migliorare la tollerabilità.
  • È costituito da un solo enantiomero, l’S-citalopram.

Aspetti chimici

L’immagine mostra i due enantiomeri del citalopram. I cerchi viola evidenziano il centro chirale del farmaco e i due possibili isomeri: R-citalopram e S-citalopram.

Farmacodinamica

• Il citalopram e l’escitalopram sono tra i più selettivi della classe degli SSRI ^[1].
  • Entrambi sono inibitori del SERT.
  • Non presentano un’affinità significativa per i recettori muscarinici, dopaminergici o noradrenergici.
• Il citalopram è un antagonista lieve dei recettori istaminici H1. L’escitalopram non blocca i recettori istaminici H1.

Farmacocinetica

• Il citalopram e l’escitalopram hanno un’emivita di circa un giorno: da 27 a 32 ore.
  • Questa caratteristica è comune alla maggior parte degli SSRI; fanno eccezione la fluvoxamina e la fluoxetina.
• Effetti sul CYP450
  • Il citalopram e l’escitalopram sono inibitori lievi del CYP2D6 ^{[2] [3]}.
  • Il potenziale di interazioni farmacologiche è basso per entrambi i farmaci.

• Il citalopram e l’escitalopram sono entrambi metabolizzati dall’enzima CYP2C19.
• Raccomandazioni posologiche per citalopram ed escitalopram in base al fenotipo CYP2C19 ^[4].
  • Metabolizzatore ultrarapido CYP2C19:
    • Concentrazioni plasmatiche ridotte diminuiscono la probabilità di beneficio clinico.
    • Considerare un antidepressivo alternativo clinicamente appropriato non metabolizzato prevalentemente dal CYP2C19.
      • Se il citalopram o l’escitalopram sono clinicamente appropriati e non si ottiene un’adeguata efficacia alle dosi di mantenimento standard, considerare la titolazione verso una dose di mantenimento più elevata.
  • Metabolizzatore lento CYP2C19:
    • Concentrazioni plasmatiche più elevate possono aumentare la probabilità di effetti collaterali.
    • Considerare un antidepressivo clinicamente appropriato non metabolizzato prevalentemente dal CYP2C19.
      • Se il citalopram o l’escitalopram sono clinicamente appropriati, considerare una dose iniziale più bassa, una titolazione più graduale e una riduzione del 50 % della dose di mantenimento standard rispetto ai metabolizzatori normali.

Forme farmaceutiche e dosaggi disponibili

• Citalopram
  • Compressa 10 mg, 20 mg divisibile, 40 mg divisibile.
  • Soluzione: 10 mg/5 mL
• Escitalopram
  • Compresse: 5 mg, 10 mg (divisibile) e 20 mg (divisibile)
  • Soluzione orale 5 mg/5 mL

Indicazioni approvate dalla FDA e posologia

Indicazioni approvate dalla FDA ^{[2:1] [3:1]}

• Entrambi gli SSRI sono approvati per il disturbo depressivo maggiore. Il citalopram è stato approvato nel 1998 e l’escitalopram nel 2002.
• L’escitalopram è inoltre approvato per il disturbo d’ansia generalizzato.

Posologia del citalopram per il disturbo depressivo maggiore

• Somministrare il citalopram una volta al giorno, con o senza cibo.

• Adulti di età <60 anni:
  • Dose iniziale: 20 mg/die
  • Dose abituale nell’adulto: 20 mg/die
  • Dose massima (se necessario e tollerata, in considerazione del rischio di prolungamento dell’intervallo QT): 40 mg/die

• Per i seguenti gruppi di pazienti, la dose massima è inferiore: 20 mg/die.
  • Pazienti di età superiore a 60 anni
  • Pazienti con compromissione epatica
  • Metabolizzatori lenti del CYP2C19
• Titolazione: gli incrementi posologici devono essere effettuati, di norma, a distanza di almeno una settimana.

Posologia dell’escitalopram per il disturbo depressivo maggiore e il disturbo d’ansia generalizzato

• Disturbo depressivo maggiore
  • Adulti
    • Dose iniziale: 10 mg una volta al giorno
    • Dose raccomandata: 10 mg una volta al giorno
    • Dose massima: 20 mg una volta al giorno
  • Pazienti pediatrici di 12 anni e oltre
    • Dose iniziale: 10 mg una volta al giorno
    • Dose raccomandata: 10 mg una volta al giorno
    • Dose massima: 20 mg una volta al giorno
• Disturbo d’ansia generalizzato
  • Pazienti pediatrici di 7 anni e oltre
    • Dose raccomandata: 10 mg una volta al giorno
    • Dose massima: 20 mg una volta al giorno
  • Adulti
    • Dose iniziale: 10 mg una volta al giorno
    • Dose raccomandata: 10 mg una volta al giorno

Confronto delle dosi per il disturbo depressivo maggiore negli adulti

La dose equivalente di escitalopram è la metà di quella del citalopram.

Usi off-label

Disturbo ossessivo-compulsivo

• Citalopram ed escitalopram sono efficaci nel trattamento dei sintomi del DOC, sebbene non siano specificamente approvati dalla FDA per il DOC, a differenza di altri SSRI.
• Il citalopram può causare prolungamento del QTc a dosi pari o superiori a 40 mg/die.
• Gli algoritmi terapeutici raccomandano di evitare citalopram ed escitalopram per il DOC, poiché spesso sono necessarie dosi più elevate.^[5].

DPTS

• Le evidenze a supporto dell’utilizzo degli SSRI nel DPTS sono deboli. ^[6]
• Gli SSRI possono essere utilizzati nel DPTS:
  • Se il paziente non presenta un disturbo del sonno prominente.
  • Se prazosina e trazodone non sono stati tollerati o hanno avuto un’efficacia solo parziale sui sintomi residui del DPTS.
• L’efficacia di citalopram ed escitalopram nel DPTS può essere dedotta dall’efficacia dimostrata in altri disturbi d’ansia e nella depressione maggiore.
  • Presentano il vantaggio di un profilo di effetti collaterali leggermente più favorevole all’interno della classe degli SSRI.
  • Hanno una bassa propensione alle interazioni farmacologiche.

Disturbo d’ansia sociale

• Tutti gli SSRI sono probabilmente efficaci, ma alcuni dispongono di evidenze a supporto più solide.
• In ordine di effect size (ovvero la differenza rispetto al placebo) sulla scala Clinical Global Impression, i migliori risultati si osservano con la paroxetina, seguita da sertralina, fluvoxamina ed escitalopram. ^[7]
  • Queste differenze potrebbero non essere significative: gli studi sono stati condotti su popolazioni di pazienti diverse.
  • Nell’unico confronto diretto tra 2 SSRI, escitalopram alla dose (elevata) di 20 mg si è dimostrato più efficace della paroxetina alla dose (relativamente bassa) di 20 mg.^[8]

Disturbo di panico

• Secondo le linee guida NICE, escitalopram e citalopram dovrebbero essere proposti come trattamento farmacologico di prima linea. ^[9]
  • Nel Regno Unito, escitalopram è autorizzato per il disturbo di panico. ^[10]

Escitalopram per il disturbo disforico premestruale (DDPM)

• L’escitalopram somministrato in modo continuativo o esclusivamente nella fase luteale del ciclo mestruale è efficace nel trattamento del DDPM. ^[11]
  • Un’ipotesi è che gli SSRI possano modulare la sintesi dell’allopregnanolone.
• L’effetto sui sintomi è rapido e si ottiene a dosi relativamente basse (10 mg–20 mg/die)

Citalopram per l’agitazione nella demenza

• Il citalopram presenta le prove più solide di efficacia nell’agitazione, sulla base del trial CitAD. ^[12]
  • 30 mg di citalopram al giorno hanno avuto un effetto positivo sull’agitazione nella demenza.
  • Questo studio ha inoltre confermato il rischio di prolungamento del QT associato al citalopram a tale dose.
  • La dose massima di citalopram nelle persone anziane è di 20 mg/die a causa dell’effetto del farmaco sull’intervallo QT cardiaco.
• Sebbene le evidenze siano meno numerose, anche l’escitalopram potrebbe risultare efficace nei sintomi comportamentali e psicologici della demenza.

Switching

• Seguire il metodo del cross-taper ^[13].
• Iniziare l’escitalopram alla dose più bassa possibile.
• Una volta che l’escitalopram è stato titolato verso l’alto fino alla dose efficace minima, ridurre gradualmente la dose di citalopram.

Effetti collaterali

• Effetti collaterali più comuni ^{[2:2] [3:2]} :
  • Nausea, sonnolenza, disfunzioni sessuali e cefalea.
• Effetti avversi gravi ma rari :
  • Iponatriemia, prevalentemente negli anziani e reversibile alla sospensione
  • Sanguinamento gastrointestinale, in particolare se associato a FANS come l’ibuprofene.
• Disfunzione sessuale ^[14]
  • Effetto collaterale dose-dipendente
  • Uomini: eiaculazione ritardata, disfunzione erettile.
  • Uomini e donne: riduzione del desiderio sessuale, anorgasmia
• Sudorazione
  • Effetto collaterale dose-dipendente
• Sindrome da sospensione
  • Il citalopram e l’escitalopram presentano un rischio moderato di sindrome da sospensione.
  • Qualora fosse necessaria la sospensione, si raccomanda una riduzione graduale nell’arco di 1-4 settimane. ^[14:1]
• Effetti collaterali cardiaci ^[15]
  • Frequenza cardiaca
    • Lieve riduzione della frequenza cardiaca
  • Pressione arteriosa
    • Lieve calo della pressione arteriosa sistolica
• Citalopram e prolungamento del QT ^[16]
  • Esistono evidenze che il citalopram causi un prolungamento del QT maggiore rispetto ad altri SSRI.
    • È associato a un prolungamento del QT da 10 ms a 20 ms.
  • Il citalopram non sembra essere associato a tassi più elevati di torsione di punta o altre aritmie ventricolari.
  • La riduzione riflessa della dose di citalopram per preoccupazioni legate al prolungamento del QT potrebbe portare a esiti psichiatrici avversi ^[17].
  • Il citalopram non è raccomandato nei pazienti con:
    • Sindrome del QT lungo congenita
    • Bradicardia
    • Ipokaliemia o ipomagnesemia
    • Infarto miocardico recente
    • Insufficienza cardiaca non compensata

• Escitalopram e prolungamento del QT ^[18]
  • L’escitalopram potrebbe comportare un certo rischio di prolungamento del QT molto lieve, ma è improbabile che sia clinicamente significativo.

Popolazioni speciali

Allattamento al seno

Citalopram

• Concentrazioni plasmatiche nel lattante:
  • Non rilevabili fino a un massimo del 10 % dei livelli plasmatici materni.
  • Più elevate rispetto a fluvoxamina, sertralina, paroxetina ed escitalopram, ma inferiori a quelle della fluoxetina ^[19]
• Dose relativa nel lattante (RID)
  • 3–10 %
• Effetti avversi acuti riportati nel lattante:
  • Disturbi del sonno (risolti con la riduzione della dose materna alla metà), coliche, riduzione dell’alimentazione, irritabilità e irrequietezza.
  • Un caso di respirazione irregolare, disturbo del sonno e ipo- e ipertonia nel lattante esposto al citalopram in utero.
    • I sintomi sono stati attribuiti alla sindrome da astinenza nonostante la madre avesse continuato ad assumere citalopram nel periodo post-partum.
• Effetti sullo sviluppo riportati nel lattante
  • Nessuno riportato.

Escitalopram

• Concentrazioni plasmatiche nel lattante ^[19:1] :
  • Non rilevabili o basse
• Dose relativa nel lattante (RID)
  • 3-8,3 %
• Effetti avversi acuti riportati nel lattante:
  • Enterocolite necrotizzante in un lattante di 5 giorni (con necessità di ricovero in terapia intensiva e trattamento antibiotico endovenoso); il lattante era stato esposto a escitalopram in utero.
• Effetti sullo sviluppo riportati nel lattante
  • Nessuno riportato, ma non ancora studiato.

Insufficienza epatica

• Citalopram
  • Non deve essere utilizzato a dosi superiori a 20 mg/die ^[2:3]
  • In alcuni pazienti può essere necessario titolare con cautela alla dose minima dell’intervallo terapeutico per una tollerabilità ottimale
• Escitalopram
  • Dose raccomandata: 10 mg/die ^[3:3]

Insufficienza renale

Citalopram ^[2:4]

• Insufficienza renale lieve-moderata:
  • Non è necessario aggiustare la dose.
• Insufficienza renale grave:
  • Utilizzare con cautela.
  • Il produttore sconsiglia l’uso se la GFR è <20 ml/min.
  • L’insufficienza renale è stata riportata in caso di sovradosaggio da citalopram.

Escitalopram ^[3:4]

• Insufficienza renale lieve-moderata:
  • Non è necessario aggiustare la dose.
• Insufficienza renale grave: utilizzare con cautela
  • Iniziare con una dose bassa e aumentarla gradualmente.

Nomi commerciali

Citalopram

• USA: Celexa
• Internazionale: Adco-Talomil, Akarin, C Pram S, Celapram, Celesta, Celica, Celius, Ciazil, Cilate, Cilift, Cimal, Cipram, Cipramil, Cipraned, Cinapen, Ciprapine, Cipratal, Ciprotan, Citabax, Citaxin, Cital, Citalec, Citox, Citrol, Citta, Dalsan, Denyl, Elopram, Estar, Humorap, Lecital, Lexapram, Lopraxer, Opra, Oropram, Pram, Pramcit, Prepram, Procimax, Recital, Relaxol, Sepram, Seropram, Szetalo, Talam, Temperax, Vodelax, Zentius, Zetalo e Zylotex.

Escitalopram

• US: Lexapro
• Internazionale: Aciprex, Adescilan, Alivate-E, Alvocital, Alwel, Anamiba, Antidex, Anxila, Anxipram, Anzyl, ApoEscitaxin ORO, Aramix, Articalm, Astrale, Attention, Avail, Avertyn, Axiomat, Beaplen, Belexa, Benel, Betesda, Bivadin, Blusyver, C-Pram-S, C-Pram-S Plus, Celtium, Cheer up, Cilentra, Cilopam-S, Cipra Pro, Cipralex, Ciraset, Cironex, Cita-S, Cita-S Forte, Cita-S Plus, Citadep E-10, Citalax, Citalea, Citalem, Citalex, Citalomep, Citalon, Citalop-S, Citanew, Citaplex, Citapronex, Citofast, Citoles, Citowel, Citrales, Citram, Citraplax, Citraz, Clomentin, Clominil, Coverfax, Deciprax, Depgo, Deplo, Depralin, Depralin ODT, Depresinal, Deprilept, Deptune, Deptune Plus, Despra, Dexapron, Diprex, Dipwell, Dipwell, Duopram, E-Cetopress, E-Psiconor, E-Rest, E-Talpram, E-Zentius, E-pram, EX3, Ec-Sap, Ecitalex, Ecitalex FT, Ecitalop, Ecitalop-C, Ecsapro, Ectiban, Eficentus, Elicea, Eliceya, Elitrex, Elonzep, Eloryqa, Enlift, Entact, Entact-S, Epram, Eram, Erliniz, Es-Pramcit, Esc, Escadep, Escertal, Escicor, Escidivule, Eselan, Esipram, Eslopram, Eslorex, Esloz, Esom, Esox, Espix, Esram, Estorax, Esvicital, Estorax, Esvicital, Eszopram, Etadep, Exapram, Exepram, Exipra, Exopram, Frenatus, Frext, Frizell, Froxem, Genix, Genpram, Gensia, Gleez, Glepox, Good-Mood, Harzol, Heipram, Ipran, Itakem, Italtric, Italtric Plus, Jolivel, Jovia, Kapistrol, Lamobrigan, Lanocipram, Lata, Lenuxin, Lexacure, Lexam, Lexamil, Lexcitox, Lextor, Lifodep Plus, Lopragen, Losiram, Losita, Loures, Loxalate, Medolapram, Meliva, Mentumir, Meridian, Mersinol, Mind, MinestFoliqoz, Miracetol, Miraklide, Morcet, Mozarin, Neopresol, Neozentius, Nepanil, Newam, Nexcital, Nexito, Nexpram, Nodep, Norestal, Novo Humorap, Obsyl, Optiser, Oroes, Oroprex, Otigem, Oxapro, Petril Plus, Pracidep-S, Pralex, Pramatis, Pramogen, Pramulex, Prasilex, Prasilex Plus, Pratal, Premalex, Prilect, Psychopram, Purlex, Raldon, Ratice, Recita, Reconter, Remis, Rempec, Reposil, Restaural, Retabliss, Rualalit, S Zetalo, S-Celepra, S-Citapram, S-Oropram, SC-Talo, Savandra, Scippa, Scitalax, Scitoplex, Secita, Selective, Selectra, Serocover, Serodeps, Seroplex, Serpentil, Servenon, Sevpram, Sipralexa, Sitalom, Sitela, Slesodex, Solatcit, Somnolex, Sosecit, Stalopam, Starcitin, Symescital, Talo, Talocalm, Talpram, Tepram, Tiopram, Tresus, Unitram, Vidapram, Zelax, Zendor, Zenvas, Zepax, Zepira, Zitolex, Zytomil.

Riferimenti bibliografici

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