Il ruolo del brexanolone e dello zuranolone nella depressione post-partum

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Vorrei ora soffermarmi sul ruolo di due nuovi farmaci nel trattamento della depressione post-partum: il brexanolone e lo zuranolone.

References:

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Gli antidepressivi di cui abbiamo parlato nelle sezioni precedenti possono ovviamente essere utilizzati sia per la depressione post-partum sia per il DOC post-partum, anche se a dosi più elevate nel DOC, ma il brexanolone e lo zuranolone sono stati studiati finora solo nella depressione post-partum.Cosa sono questi farmaci? Sono forme dello stesso farmaco. Sono formulazioni proprietarie di allopregnanolone. L'allopregnanolone è uno steroide neuroattivo che è un modulatore allosterico positivo del recettore GABA-A.

References:

Deligiannidis, K. M., Kroll-Desrosiers, A. R., Mo, S., Nguyen, H. P., Svenson, A., Jaitly, N., Hall, J. E., Barton, B. A., Rothschild, A. J., & Shaffer, S. A. (2016). Peripartum neuroactive steroid and γ-aminobutyric acid profiles in women at-risk for postpartum depression. Psychoneuroendocrinology, 70, 98-107.

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È un metabolita del progesterone, quindi aumenta notevolmente durante la gravidanza e poi cala bruscamente nel post-partum, come il progesterone.

References:

Deligiannidis, K. M., Kroll-Desrosiers, A. R., Mo, S., Nguyen, H. P., Svenson, A., Jaitly, N., Hall, J. E., Barton, B. A., Rothschild, A. J., & Shaffer, S. A. (2016). Peripartum neuroactive steroid and γ-aminobutyric acid profiles in women at-risk for postpartum depression. Psychoneuroendocrinology, 70, 98-107

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Qual è quindi il razionale? Perché pensiamo che questi farmaci possano funzionare nel post-partum? Sappiamo che l'ipofunzione GABAergica è stata associata alla depressione post-partum e, come ho già detto, sia il brexanolone che lo zuranolone sono modulatori allosterici positivi del recettore GABA-A. Pensiamo quindi che, aumentando la funzione GABAergica, questi farmaci possano aiutare a trattare la depressione post-partum.

References:

Deligiannidis, K. M., Kroll-Desrosiers, A. R., Mo, S., Nguyen, H. P., Svenson, A., Jaitly, N., Hall, J. E., Barton, B. A., Rothschild, A. J., & Shaffer, S. A. (2016). Peripartum neuroactive steroid and γ-aminobutyric acid profiles in women at-risk for postpartum depression. Psychoneuroendocrinology, 70, 98-107.Maguire, J., & Mody, I. (2009). Steroid hormone fluctuations and GABA(A)R plasticity. Psychoneuroendocrinology, 34(Suppl 1), S84-S90. https://doi.org/10.1016/j.psyneuen.2009.06.019

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Come funzionano e quali sono le prove? Non conosciamo bene il meccanismo d'azione completo, ma l'ipotesi è che riportando le concentrazioni di allopregnanolone a quelle del terzo trimestre si possa in qualche modo migliorare la sintomatologia.

References:

Reddy, D. S., Mbilinyi, R. H., & Estes, E. (2023). Preclinical and clinical pharmacology of brexanolone (allopregnanolone) for postpartum depression: a landmark journey from concept to clinic in neurosteroid replacement therapy. Psychopharmacology, 240(9), 1841-1863. https://doi.org/10.1007/s00213-023-06427-2

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E come funziona? Il Brexanolone è un'infusione endovenosa. È stato approvato per la prima volta dalla FDA nel 2019 e ricordiamo che questi farmaci sono stati approvati solo per la depressione post-partum. Non hanno un'indicazione per la depressione maggiore. Ciò indica che la biologia della depressione postpartum può essere diversa da quella del disturbo depressivo maggiore.

References:

Kanes, S. J., Colquhoun, H., Doherty, J., Raines, S., Hoffmann, E., Rubinow, D. R., & Meltzer-Brody, S. (2017). Open-label, proof-of-concept study of brexanolone in the treatment of severe postpartum depression. Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental, 32(2), e2576. https://doi.org/10.1002/hup.2576

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Il Brexanolone è stato approvato per la prima volta nel 2019 e si tratta di un'infusione endovenosa di 60 ore. È previsto un periodo iniziale di titolazione di 12 ore in cui si inizia con il 25% della dose completa e si arriva al 100% della dose completa nell'arco delle 12 ore.

References:

Kanes, S. J., Colquhoun, H., Doherty, J., Raines, S., Hoffmann, E., Rubinow, D. R., & Meltzer-Brody, S. (2017). Open-label, proof-of-concept study of brexanolone in the treatment of severe postpartum depression. Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental, 32(2), e2576. https://doi.org/10.1002/hup.2576

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Poi, per 36 ore, manteniamo l'infusione alla dose di mantenimento e quindi effettuiamo un tapering di 12 ore. Il tapering serve a prevenire i sintomi da astinenza da un agente attivo GABA.

References:

Kanes, S. J., Colquhoun, H., Doherty, J., Raines, S., Hoffmann, E., Rubinow, D. R., & Meltzer-Brody, S. (2017). Open-label, proof-of-concept study of brexanolone in the treatment of severe postpartum depression. Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental, 32(2), e2576. https://doi.org/10.1002/hup.2576

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Durante l'infusione, le donne vengono monitorate per evitare due cose. Primo, l'eccessiva sedazione. Si deve interrompere immediatamente l'infusione in caso di segni di sedazione eccessiva, per poi riprenderla dopo che i sintomi si sono risolti, alla stessa dose o a una dose ridotta, come clinicamente appropriato.

References:

Patterson, R., Balan, I., Morrow, A. L., Holman, A. J., Brinton, R. D., Barth, V. N., Kanes, S. J., & Meltzer-Brody, S. (2024). Novel neurosteroid therapeutics for post-partum depression: Perspectives on clinical trials, program development, active research, and future directions. Neuropsychopharmacology, 49, 67–72. https://doi.org/10.1038/s41386-023-01721-1

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Le donne vengono anche monitorate per l'ipossia ed è importante interrompere immediatamente l'infusione se la pulsossimetria indica ipossia e non riprendere la terapia.

References:

Patterson, R., Balan, I., Morrow, A. L., Holman, A. J., Brinton, R. D., Barth, V. N., Kanes, S. J., & Meltzer-Brody, S. (2024). Novel neurosteroid therapeutics for post-partum depression: Perspectives on clinical trials, program development, active research, and future directions. Neuropsychopharmacology, 49, 67–72. https://doi.org/10.1038/s41386-023-01721-1

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Ciò significa che queste due ragioni per il monitoraggio continuo implicano che le persone che assumono brexanolone devono essere monitorate continuamente o con la telemetria o con un assistente individuale in ospedale, il che rende questo farmaco alquanto oneroso da somministrare.

References:

Patterson, R., Balan, I., Morrow, A. L., Holman, A. J., Brinton, R. D., Barth, V. N., Kanes, S. J., & Meltzer-Brody, S. (2024). Novel neurosteroid therapeutics for post-partum depression: Perspectives on clinical trials, program development, active research, and future directions. Neuropsychopharmacology, 49, 67–72. https://doi.org/10.1038/s41386-023-01721-1

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Cosa ci dicono i dati sul funzionamento di questo farmaco? Lo studio iniziale era uno studio in aperto su pazienti con una precedente depressione post-partum, alcune delle quali assumevano farmaci psicotropi concomitanti.

References:

Kanes, S. J., Colquhoun, H., Doherty, J., Raines, S., Hoffmann, E., Rubinow, D. R., & Meltzer-Brody, S. (2017). Open-label, proof-of-concept study of brexanolone in the treatment of severe postpartum depression. Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental, 32(2), e2576. https://doi.org/10.1002/hup.2576

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E in quello studio iniziale in aperto, c'è stata una risposta drammatica. Nel giro di pochi giorni, le persone hanno risposto in modo estremamente rapido. Quindi l'azienda è passata a uno stile di fase 2 controllato con placebo che prevedeva 11 pazienti con placebo e 10 pazienti con brexanolone.

References:

Patterson, R., Balan, I., Morrow, A. L., Holman, A. J., Brinton, R. D., Barth, V. N., Kanes, S. J., & Meltzer-Brody, S. (2024). Novel neurosteroid therapeutics for post-partum depression: Perspectives on clinical trials, program development, active research, and future directions. Neuropsychopharmacology, 49, 67–72. https://doi.org/10.1038/s41386-023-01721-1

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Ogni paziente ha ricevuto una singola infusione endovenosa continua del farmaco di studio mascherato. A 60 ore, la riduzione media del punteggio totale HAM-D rispetto al basale è stata di 21 punti nel gruppo del brexanolone rispetto a 8,8 punti nel gruppo del placebo.

References:

Patterson, R., Balan, I., Morrow, A. L., Holman, A. J., Brinton, R. D., Barth, V. N., Kanes, S. J., & Meltzer-Brody, S. (2024). Novel neurosteroid therapeutics for post-partum depression: Perspectives on clinical trials, program development, active research, and future directions. Neuropsychopharmacology, 49, 67–72. https://doi.org/10.1038/s41386-023-01721-1

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Per gli studi di fase 3, l'azienda ha condotto due studi di fase 3 in doppio cieco, randomizzati e controllati con placebo. Uno di questi ha confrontato 60 mg/kg/ora contro placebo e contro 90 mg/kg/ora, mentre il secondo studio ha confrontato solo 90 mg con il placebo.

References:

Meltzer-Brody, S., Colquhoun, H., Riesenberg, R., Epperson, C. N., Deligiannidis, K. M., Rubinow, D. R., Li, H., Sankoh, A. J., Clemson, C., Schacterle, A., Jonas, J., & Kanes, S. (2018). Brexanolone injection in post-partum depression: Two multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trials. The Lancet, 392(10152), 1058-1070. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)31551-4

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In un'analisi combinata dei due studi integrati, lo studio ha rilevato che 90 mg era la dose ottimale rispetto al placebo e ha mostrato una riduzione significativa dal basale dei punteggi HAM-D per quel gruppo combinato.

References:

Meltzer-Brody, S., Colquhoun, H., Riesenberg, R., Epperson, C. N., Deligiannidis, K. M., Rubinow, D. R., Li, H., Sankoh, A. J., Clemson, C., Schacterle, A., Jonas, J., & Kanes, S. (2018). Brexanolone injection in post-partum depression: Two multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trials. The Lancet, 392(10152), 1058-1070. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)31551-4

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Di conseguenza, la FDA lo ha approvato per l'infusione endovenosa e il farmaco è disponibile dal 2019, ma con una diffusione limitata a causa della difficoltà di somministrazione e della necessità di un monitoraggio continuo.

References:

Patterson, R., Balan, I., Morrow, A. L., Holman, A. J., Brinton, R. D., Barth, V. N., Kanes, S. J., & Meltzer-Brody, S. (2024). Novel neurosteroid therapeutics for post-partum depression: Perspectives on clinical trials, program development, active research, and future directions. Neuropsychopharmacology, 49, 67–72. https://doi.org/10.1038/s41386-023-01721-1

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Per questo motivo, l'azienda ha annunciato di aver presentato alla FDA una domanda per una forma biodisponibile per via orale dello stesso farmaco. Si tratta del cosiddetto zuranolone, approvato dalla FDA appena un anno fa e disponibile clinicamente per i pazienti da circa dicembre 2023.

References:

Patterson, R., Balan, I., Morrow, A. L., Holman, A. J., Brinton, R. D., Barth, V. N., Kanes, S. J., & Meltzer-Brody, S. (2024). Novel neurosteroid therapeutics for post-partum depression: Perspectives on clinical trials, program development, active research, and future directions. Neuropsychopharmacology, 49, 67–72. https://doi.org/10.1038/s41386-023-01721-1

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Anche questo farmaco ha raggiunto l'endpoint primario, ovvero la separazione dal placebo entro il 15° giorno di trattamento. Il farmaco è stato studiato con randomizzazione uno a uno, placebo contro zuranolone, ed è stato studiato a diversi regimi di dosaggio.

References:

Deligiannidis, K. M., Meltzer-Brody, S., Gunduz-Bruce, H., Doherty, J., Jonas, J., Li, S., Sankoh, A. J., Silber, C., Campbell, A. D., Werneburg, B., Eriksson, H., Clemson, C., Epperson, C. N., & Kanes, S. (2021). Effect of zuranolone vs placebo in postpartum depression: A randomized clinical trial. JAMA Psychiatry, 78(9), 951–959. https://doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2021.1559

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Come ho già detto, è diventato disponibile nel dicembre 2023 e ha un prezzo elevato, ma al momento in cui scrivo la maggior parte delle assicurazioni, compresa Medicaid, copre interamente il farmaco. Le prescrizioni devono essere inviate a una farmacia per corrispondenza, che può essere frustrantemente lenta.

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Va ricordato che il farmaco deve essere assunto la sera con un pasto di almeno 400 calorie.L'effetto collaterale più importante è la sedazione, con alcuni pazienti che riferiscono una significativa sedazione notturna e l'indicazione di non guidare o usare macchinari pesanti per 12 ore dopo l'assunzione del farmaco.

References:

Deligiannidis, K. M., Meltzer-Brody, S., Gunduz-Bruce, H., Doherty, J., Jonas, J., Li, S., Sankoh, A. J., Silber, C., Campbell, A. D., Werneburg, B., Eriksson, H., Clemson, C., Epperson, C. N., & Kanes, S. (2021). Effect of zuranolone vs placebo in postpartum depression: A randomized clinical trial. JAMA Psychiatry, 78(9), 951–959. https://doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2021.1559

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Il farmaco viene assunto per due settimane e poi interrotto. La remissione dei sintomi avviene solitamente entro tre giorni. Non abbiamo ancora informazioni sugli esiti a lungo termine dello zuranolone, ma potrebbe essere un trattamento promettente perché molte donne sono attratte dall'idea di assumere un farmaco che possono prendere solo per due settimane e poi smettere.

References:

Deligiannidis, K. M., Meltzer-Brody, S., Gunduz-Bruce, H., Doherty, J., Jonas, J., Li, S., Sankoh, A. J., Silber, C., Campbell, A. D., Werneburg, B., Eriksson, H., Clemson, C., Epperson, C. N., & Kanes, S. (2021). Effect of zuranolone vs placebo in postpartum depression: A randomized clinical trial. JAMA Psychiatry, 78(9), 951–959. https://doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2021.1559

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Rivediamo quindi alcuni punti chiave di questa sezione. Negli ultimi cinque anni sono stati approvati due nuovi farmaci per la depressione post-partum. Si tratta dei primi farmaci mai approvati dalla FDA specificamente per la depressione post-partum e potrebbero indicare che esiste un meccanismo d'azione diverso per la depressione post-partum rispetto alla depressione in altri momenti. Il meccanismo d'azione di questi farmaci si basa su numerose ricerche di base che hanno implicato il ruolo degli steroidi neuroattivi, metaboliti del progesterone, nell'eziologia della depressione post-partum.

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Entrambi i farmaci sono versioni sintetiche dell'allopregnanolone, un metabolita del progesterone che è un modulatore allosterico del recettore GABA-A. Il brexanolone è una formulazione per via endovenosa. Lo Zuranolone è una formulazione orale nuova, presente sul mercato da pochi mesi. Non abbiamo ancora molti dati sull'efficacia a lungo termine o sulla compatibilità con l'allattamento al seno di entrambi i farmaci, ma potrebbero rivelarsi un nuovo importante strumento nell'armamentario della depressione post-partum.

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