01. Depressione difficile da trattare: selezione del primo antidepressivo, switch vs. augmentazione e strategie di augmentazione

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Definizione e quadro concettuale

Flavio Guzman, M.D.: Qual è la sua attuale visione del concetto di depressione resistente al trattamento?

Michael Thase, M.D.: A livello regolatorio esiste consenso sul fatto che i pazienti con depressione che non hanno risposto ad almeno due terapie standard validate nell’episodio in corso possano essere considerati affetti dalla diagnosi d’ingresso di depressione resistente al trattamento.

Tuttavia, non vi è uniformità di vedute tra i clinici sul fatto che questa sia la migliore definizione. Molti ritengono che richiedere soltanto due trattamenti inefficaci nell’episodio corrente rappresenti una soglia troppo bassa, e sostengono la necessità di definizioni più rigorose e stringenti.

A un livello più ampio, alcuni pazienti difficilmente migliorano dalla loro depressione anche se non hanno mai ricevuto alcun trattamento. Possono presentare una depressione difficile da trattare per diverse ragioni, pur non avendo mai fallito un antidepressivo standard.

Si consideri, ad esempio, un paziente che ha subito abusi sessuali nell’infanzia o nella prima adolescenza, ha sviluppato successivamente una dipendenza da sostanze e presenta un disturbo d’ansia in comorbidità. Questo paziente ha molteplici ragioni per essere difficile da trattare, anche senza una storia di mancata risposta ai trattamenti standard.

Il termine depressione resistente al trattamento è stato mutuato dalla microbiologia medica. Il processo mediante il quale un batterio sviluppa resistenza a un antibiotico è molto più semplice di quello per cui un essere umano non riesce a rispondere a un trattamento standard per la depressione, rendendo il termine al tempo stesso preso in prestito e non del tutto soddisfacente.

Coloro che non rispondono ai trattamenti standard rappresentano un sottoinsieme di un gruppo più ampio di pazienti con depressione difficile da trattare a causa di diverse complicazioni e comorbidità.

Depressione difficile da trattare

Flavio Guzman, M.D.: CANMAT e altri gruppi hanno introdotto il concetto di depressione difficile da trattare per ampliare la prospettiva al di là delle definizioni strettamente categoriali. Come valuta questo cambiamento terminologico?

Michael Thase, M.D.: Sono favorevole al passaggio dal termine depressione resistente al trattamento a quello di depressione difficile da trattare. La mancata risposta a un certo numero di trattamenti standard è un modo per descrivere questi pazienti, ma non è il più utile.

Comprendere la storia di vita del paziente, la sua anamnesi, le complicazioni e i problemi che possono averlo reso più difficile da trattare offre al clinico una migliore opportunità di elaborare un piano terapeutico che tenga conto della persona nella sua globalità, nonché del contesto più ampio in cui la sua depressione è diventata difficile da trattare.

Trattamento di prima linea e selezione del farmaco

Flavio Guzman, M.D.: Nella scelta del primo SSRI o SNRI, quali considerazioni pratiche — effetti collaterali, comorbidità e preferenze del paziente — sono più rilevanti nella sua pratica quotidiana di prescrizione?

Michael Thase, M.D.: Lavoro in un contesto in cui le assicurazioni coprono preferenzialmente i farmaci generici rispetto a quelli con marchio, e la differenza di costo è significativa.

Mantengo uno o due SSRI preferenziali, uno o due SNRI preferenziali, più bupropione e mirtazapina: circa sei opzioni di prima linea. Cerco di abbinare il paziente all’agente che si adatta meglio ai sintomi che gli causano maggiore difficoltà.

Ad esempio, non prescriverei un farmaco sedativo a qualcuno senza difficoltà del sonno, né uno che sopprime l’appetito a un paziente che già fatica a mangiare. La domanda pratica è se questo paziente debba ricevere escitalopram o sertralina, venlafaxina o duloxetina, oppure bupropione o mirtazapina.

La prima esperienza di trattamento è informativa. Valuto se:

• L’abbinamento era inadeguato, con effetti collaterali significativi
• Il paziente non ha ottenuto alcun beneficio
• La tollerabilità era accettabile, ma il beneficio era insufficiente

Alla seconda scelta sono meglio informato. Conosco il profilo degli effetti collaterali del paziente e cosa è accaduto con il primo agente, e questa conoscenza orienta una selezione più mirata.

Flavio Guzman, M.D.: Qual è il suo approccio per scegliere bupropione o mirtazapina come opzione di prima linea al posto di un SSRI o SNRI?

Michael Thase, M.D.: Il bupropione ha il miglior profilo per evitare gli effetti collaterali sessuali tra gli antidepressivi. Se un paziente desidera evitare effetti collaterali sessuali, o li ha già sperimentati con altri antidepressivi, il bupropione è la mia prima scelta.

Il bupropione non ha proprietà sedative e può esercitare effetti di potenziamento dell’energia e della motivazione al di là di quelli degli altri antidepressivi. È una scelta adatta al paziente che:

• Non presenta problemi significativi del sonno
• Non manifesta ansia prominente
• Riferisce scarsa energia e bassa motivazione come lamentele principali

La mirtazapina si colloca all’estremo opposto dello spettro. Può stimolare l’appetito e favorire il sonno, ma non è efficace nel promuovere immediatamente l’energia. Il bupropione offre il profilo inverso.

Entrambi gli agenti, tuttavia, comportano un rischio inferiore di effetti collaterali sessuali, rendendoli opzioni preziose per i pazienti che cercano di evitare la disfunzione sessuale.

Decisione tra switch e augmentazione

Flavio Guzman, M.D.: A quale punto decide che è il momento di cambiare antidepressivo piuttosto che ricorrere all’augmentazione?

Michael Thase, M.D.: Effettuo lo switch quando il primo farmaco presenta effetti collaterali intollerabili, oppure quando effetti collaterali dose-limitanti impediscono di raggiungere una dose adeguata per una durata adeguata. Lo switch è la strategia quando un farmaco produce scarso beneficio e causa effetti collaterali fastidiosi.

L’augmentazione è appropriata quando il primo farmaco è in qualche misura utile e privo di problemi di effetti collaterali, così da poter fungere da piattaforma a cui aggiungere un secondo agente per migliorare la risposta.

Flavio Guzman, M.D.: Quando un paziente non risponde a un SSRI iniziale, molti clinici presumono che sia necessario un meccanismo d’azione diverso. Qual è la sua opinione, e questa posizione è effettivamente supportata dalle evidenze?

Michael Thase, M.D.: Esistono evidenze modeste che suggeriscono come il passaggio a un antidepressivo con meccanismo d’azione diverso sia dal cinque al dieci per cento più efficace rispetto al mantenimento all’interno della classe SSRI originale. Si tratta di un vantaggio modesto.

Se si ritiene di aver selezionato l’SSRI giusto per un paziente, un secondo tentativo all’interno della stessa classe è ragionevole. Tuttavia, se il paziente si è sentito peggio anziché meglio — ad esempio con peggioramento dell’insonnia o comparsa di nuovi effetti collaterali sessuali — non vi è alcuna razionale per tentare un secondo SSRI. In quel caso, uscire dalla classe, dove bupropione o mirtazapina possono risultare più adatti, è il passo più appropriato.

Flavio Guzman, M.D.: Quando un paziente mostra solo una risposta parziale a un SSRI o SNRI a dose moderata, come decide se aumentare ulteriormente il dosaggio oppure effettuare uno switch o un potenziamento?

Michael Thase, M.D.: La decisione dipende da quanto margine di dosaggio rimane disponibile.

• Se non vi sono effetti collaterali e rimane spazio per aumentare — ad esempio, sertralina a 100 mg o paroxetina a soli 30 mg — mi sento in dovere di procedere almeno di un ulteriore step verso il dosaggio massimo.
• Se il paziente è già vicino alla dose massima e non sta migliorando, considero una strategia adiuvante che possa offrire le migliori possibilità di passare a una risposta terapeutica completa.
• In alternativa, posso effettuare lo switch a un SSRI diverso, nella speranza di un abbinamento individuale leggermente migliore.

Augmentazione con antipsicotici di seconda generazione

Flavio Guzman, M.D.: Supponiamo che un paziente abbia avuto solo una risposta minima alla sertralina. Aggiungiamo aripiprazolo, ma dopo sei settimane non c’è ancora alcun miglioramento. Ha più senso cambiare l’antidepressivo, l’agente di augmentazione, o entrambi?

Michael Thase, M.D.: In questo scenario abbiamo un primo antidepressivo ben tollerato ma inefficace, seguito da una strategia adiuvante che ha anch’essa fallito. Supponendo di aver raggiunto almeno 5 mg di aripiprazolo con buona tollerabilità ma senza miglioramento, diverse opzioni sono ragionevoli:

• Cambiare entrambi i farmaci e ricominciare da capo.
• Sospendere l’aripiprazolo e provare un antipsicotico di nuova generazione con un meccanismo d’azione diverso.
• Mantenere la sertralina e aggiungere un antidepressivo diverso e più recente come strategia di combinazione.

Non disponiamo di evidenze solide per guidare questa scelta. Poiché la sertralina è stata ben tollerata, una strada percorribile è cercare un’alternativa più efficace all’aripiprazolo. Un’altra è concludere che questa combinazione non ha funzionato e procedere oltre, eventualmente verso un antidepressivo di vecchia generazione. La decisione migliore dipende in parte dall’urgenza clinica e dalla storia terapeutica pregressa.

Flavio Guzman, M.D.: Può illustrare le differenze tra gli antipsicotici di seconda generazione in termini di efficacia e tollerabilità quando vengono utilizzati per potenziare un antidepressivo?

Michael Thase, M.D.: Esistono differenze ampie e clinicamente rilevanti in termini di tollerabilità all’interno di questa classe, in particolare per quanto riguarda la probabilità di:

• Aumento ponderale
• Disfunzione metabolica
• Insonnia
• Altri effetti collaterali dose-limitanti

In termini di efficacia, le differenze sono più modeste. La lumateperone è tra gli agenti di augmentazione più efficaci; la quetiapina è tra i relativamente meno efficaci. Tuttavia, sostengo che sul piano clinico abbiamo più margine di manovra nel dominio della tollerabilità che non in quello dell’efficacia universale: è nella personalizzazione dell’agente in base ai bisogni individuali del paziente e alle sue vulnerabilità agli effetti collaterali che risiede la reale differenziazione.

Flavio Guzman, M.D.: Come differenzia tra gli agonisti parziali D2 (aripiprazolo, brexpiprazolo e cariprazina), e vi sono caratteristiche del paziente che orientano la sua scelta?

Michael Thase, M.D.: Negli Stati Uniti, l’aripiprazolo è disponibile come generico ed è quindi meno costoso, mentre brexpiprazolo e cariprazina rimangono farmaci con marchio.

Il brexpiprazolo è stato sintetizzato per migliorare alcune delle limitazioni dell’aripiprazolo. Se desidero un agente con un profilo simile ma con vantaggi in aree specifiche, il brexpiprazolo è una buona scelta quando il paziente necessita di qualcosa:

• Più efficace sull’ansia
• Meno propenso a causare acatisia
• Più favorevole per il sonno

Aripiprazolo e brexpiprazolo sono strettamente correlati; la cariprazina non lo è, sebbene vi sia sovrapposizione nel meccanismo d’azione. Se devo abbandonare completamente la famiglia dell’aripiprazolo — a causa di aumento ponderale, sedazione eccessiva o un altro effetto collaterale — passare alla cariprazina, l’agente più dissimile, è un approccio razionale.

Sintomi residui e targeting adiuvante

Flavio Guzman, M.D.: Quando un paziente migliora in alcuni ambiti ma presenta sintomi residui in altri, adatta le scelte di augmentazione per colpire il cluster sintomatologico rimanente, oppure ragiona principalmente in termini di evidenze di efficacia globale?

Michael Thase, M.D.: Questo è lo scenario ideale per una terapia adiuvante mirata ai sintomi. La probabilità che lo switch dell’antidepressivo migliori notevolmente la situazione del paziente è inferiore alla probabilità di beneficio derivante dall’aggiunta di un agente che affronti specificamente ciò che rimane.

Questa è la classica razionale per preferire il trattamento adiuvante allo switch in presenza di risposta parziale:

• Per l’ansia residua, posso prescrivere un ansiolitico.
• Per l’insonnia residua, posso prescrivere un ipnotico-sedativo.
• Per la scarsa energia e la bassa motivazione, posso aggiungere un adiuvante che agisca su quei sintomi specifici.

Augmentazione con buspirona

Flavio Guzman, M.D.: Vede ancora un ruolo per la buspirona come agente di augmentazione nella depressione oggi, o è stata eclissata da strategie più efficaci?

Michael Thase, M.D.: Rispetto a un antipsicotico di nuova generazione, la buspirona è meno costosa e vanta una consolidata esperienza d’uso in questo contesto, sebbene sia probabilmente meno ben documentata per il beneficio antidepressivo.

Se il target residuo principale è l’ansia, posso scegliere l’augmentazione con buspirona (a 15 mg due volte al giorno (BID), 20 mg due volte al giorno (BID) o 25 mg due volte al giorno (BID)) rispetto a un antipsicotico di nuova generazione. Molto dipende dalla storia del paziente e dalle risposte pregresse ai farmaci.

La buspirona non è adatta ai pazienti con attacchi di panico intensi, nei quali semplicemente non funziona altrettanto bene rispetto ad altre opzioni. Come si osserva clinicamente, la buspirona possiede quasi tutte le proprietà desiderabili di un farmaco psicotropo, eccetto un’efficacia affidabile. In questo contesto di potenziamento, è probabilmente meno efficace di un antipsicotico di nuova generazione, ma può essere meglio tollerata.

Pramipexolo e agonisti dopaminergici

Flavio Guzman, M.D.: Come si confrontano il pramipexolo e altri agonisti dopaminergici con l’augmentazione antipsicotica in termini di efficacia e tollerabilità? Individua un ruolo di nicchia nei pazienti con anergia?

Michael Thase, M.D.: Fino a qualche anno fa non individuavo un ruolo di nicchia: gli studi disponibili erano equivoci, mostrando solo benefici modesti come adiuvanti.

Negli ultimi due anni, tuttavia, studi meglio disegnati sul pramipexolo hanno dimostrato che dosi più elevate — ma ancora tollerabili — esercitano effetti antidepressivi significativi. L’utilizzo nel mio ambulatorio per la depressione difficile da trattare è aumentato considerevolmente.

Una dose iniziale di 0,5 mg due o tre volte al giorno, titolata lentamente verso l’alto e occasionalmente portata a dosi più elevate, rappresenta un approccio ragionevole, sebbene rimanga un utilizzo off-label.

Flavio Guzman, M.D.: Vi è una questione di sicurezza che vale la pena affrontare: il rischio di comportamenti compulsivi quali il gioco d’azzardo, l’ipersessualità e l’iperfagia. Quanto è preoccupante questo rischio quando si considera il pramipexolo per la depressione?

Michael Thase, M.D.: Sulla base dei case report disponibili, l’incidenza di comportamenti compulsivi di nuova insorgenza è probabilmente compresa tra 1 caso su 1.000 e 1 caso su 2.000. Questi farmaci non producono prevalentemente questo effetto collaterale nei pazienti depressi.

Detto ciò, le comorbidità comunemente associate alla depressione possono esporre alcuni individui a una maggiore suscettibilità a un aumento iatrogeno dei comportamenti compulsivi facilitato dal trattamento. Si verifica, e merita una discussione esplicita nell’ambito del consenso informato.

Psicostimolanti come augmentazione

Flavio Guzman, M.D.: In quali scenari, se ve ne sono, considera gli psicostimolanti come strategia di augmentazione?

Michael Thase, M.D.: Do priorità agli psicostimolanti quando il paziente presenta ADHD in comorbidità o ha risposto bene in precedenza a uno stimolante.

Quando i pazienti traggono beneficio in termini di concentrazione, attenzione e aderenza terapeutica — anche in assenza di una diagnosi pregressa ben documentata di ADHD — l’intervento ha assolto al suo scopo. Poiché la maggior parte degli stimolanti è disponibile come generico e relativamente poco costosa, offrono un’opportunità pratica per migliorare lo stato funzionale senza penalizzare ulteriormente il paziente dal punto di vista della depressione.

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