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Torsades de pointes: un’aritmia rara ma letale
Abbiamo già discusso in precedenza dei farmaci psichiatrici e del loro rischio di prolungamento del QT o di torsades de pointes. Le torsades de pointes rappresentano un’aritmia ventricolare polimorfa letale associata a morte cardiaca improvvisa. In alcuni pazienti non si manifestano sintomi prodromici — né palpitazioni, né vertigini — con exitus improvviso e inaspettato.
Le torsades de pointes sono caratterizzate da un’elevata tendenza alla recidiva, anche a breve termine. Possono risolversi spontaneamente o rispondere al magnesio, ma recidivano frequentemente nell’arco di minuti o ore, talvolta in modo reiterato. Purtroppo, non esiste un metodo affidabile per predire chi svilupperà torsades de pointes.
Attualmente, il prolungamento del QT è considerato il miglior indicatore approssimativo del rischio di torsades de pointes, sebbene la correlazione non sia precisa. Alcuni farmaci, come l’amiodarone, provocano un significativo prolungamento del QT pur essendo raramente associati a torsades de pointes.
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Farmaci psichiatrici e prolungamento del QT
Numerosi farmaci psichiatrici sono stati associati sia al prolungamento del QT sia al rischio di torsades de pointes. È interessante notare che il rischio di prolungamento del QT è riportato come la causa più frequente di rigetto da parte della FDA per i nuovi farmaci. Questo dato sorprende, considerando che le torsades de pointes costituiscono un evento raro, con un’incidenza compresa tra 1 su 12.000 e 1 su 120.000 casi.
Antidepressivi, antipsicotici e torsades de pointes
Un recente studio caso-controllo pubblicato su General Hospital Psychiatry ha esaminato se gli antidepressivi e gli antipsicotici aumentino il rischio di torsades de pointes. Gli autori hanno analizzato 110 casi di torsades de pointes, abbinandoli in rapporto 3:1 a 330 controlli. I controlli erano rappresentati dai tre ECG più recenti precedenti all’evento nei casi di torsades de pointes, senza criteri specifici di corrispondenza. Sono state quindi analizzate otto variabili per identificare le associazioni con le torsades de pointes.
I risultati principali sono i seguenti:
- La monoterapia con antidepressivi o antipsicotici non è risultata associata alle torsades de pointes
- Età, insufficienza epatica e insufficienza renale non sono risultate associate a un aumento del rischio
- L’utilizzo di due o più antidepressivi è risultato associato alle torsades de pointes
- Altri fattori di rischio includevano: Tra tutti questi fattori, l’utilizzo di due antidepressivi presentava il rischio relativo più basso, pur risultando statisticamente significativo. È stata inoltre rilevata una tendenza non significativa verso le torsades de pointes con l’utilizzo di due o più antipsicotici. I farmaci sono stati inclusi nell’analisi se somministrati nei cinque giorni precedenti l’evento.
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Analisi dei risultati dello studio
L’assenza di associazione tra la monoterapia con antidepressivi o antipsicotici e le torsades de pointes è coerente con la letteratura esistente. Anche i farmaci con il maggior potenziale di prolungamento del QT (ad esempio citalopram, ziprasidone, iloperidone, tioridazina) non sono comunemente associati a torsades de pointes o a morte cardiaca improvvisa. Ciò è in parte dovuto alla rarità dell’evento e al prolungamento del QT relativamente modesto (10-20 ms) indotto da questi farmaci.
Tuttavia, lo studio ha evidenziato che l’utilizzo di due o più antidepressivi costituisce un fattore di rischio significativo per le torsades de pointes, mentre l’utilizzo di due o più antipsicotici si avvicina alla significatività statistica. Il rischio legato alla politerapia è stato precedentemente ipotizzato, in particolare per gli antipsicotici, per i quali si riteneva che la dose cumulativa, piuttosto che la molteplicità dei farmaci, aumentasse il rischio. Per gli antidepressivi, tuttavia, questo concetto è più recente. Gli autori ipotizzano che la necessità di due antidepressivi possa essere indicativa di una malattia più grave, che di per sé potrebbe essere associata a esiti cardiaci sfavorevoli.
Augmentazione con antidepressivi e torsades de pointes
Dato di rilievo: gli antidepressivi comunemente utilizzati in augmentazione (bupropione, mirtazapina, trazodone) erano i più frequentemente prescritti nei casi di torsades de pointes. Sebbene lo studio non avanzi ipotesi su questa associazione, essa solleva interrogativi sul potenziale ruolo di questi farmaci nel rischio di torsades de pointes.
- Bupropione: Generalmente escluso dal rischio di prolungamento del QT. Quando emerge un segnale, esso sembra essere un artefatto — verosimilmente attribuibile alla tachicardia e alla correzione di Bazett.
- Mirtazapina: Le evidenze sono contrastanti; uno studio ha associato il farmaco a un incremento della morte cardiaca improvvisa, senza tuttavia stabilire un nesso causale. Alcuni cardiologi la ritengono persino più sicura degli SSRI, ma non esistono dati solidi a sostegno di tale posizione.
- Trazodone: Non è ampiamente noto per effetti sul QT, ma uno studio del 2020 ha rilevato un prolungamento del QT superiore a quello dello ziprasidone in alcuni casi.
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Limitazioni dello studio e prospettive future
Le ridotte dimensioni del campione limitano la capacità dello studio di rilevare segnali per singoli agenti farmacologici. I risultati relativi ai cosiddetti “altri antidepressivi” potrebbero essere casuali o attribuibili alla mancata correzione per confronti multipli. Tuttavia, questi risultati sono di notevole interesse e giustificano ulteriori indagini.
Lo studio ha evidenziato una correlazione tra l’intervallo QT e le torsades de pointes (501 ms nei casi vs. 448 ms nei controlli). È tuttavia importante evitare di attribuire soglie QT arbitrarie per la stratificazione del rischio, poiché le torsades de pointes possono verificarsi a valori QT inferiori e molti pazienti con QTc >500 ms non sviluppano mai questa aritmia.
Lo studio non ha esaminato la bradicardia, il che rappresenta una limitazione rilevante. Molti esperti la considerano il più importante fattore di rischio per le torsades de pointes. Questo aspetto potrebbe essere pertinente in tale contesto, dato che numerosi farmaci psichiatrici determinano un lieve aumento della frequenza cardiaca.
Il dato rassicurante è che solo 2 dei 110 pazienti con torsades de pointes sono deceduti — un tasso di mortalità basso, verosimilmente attribuibile al setting di monitoraggio continuo. Ciononostante, il gruppo con torsades de pointes presentava una mortalità complessiva tre volte superiore rispetto ai controlli.
Protezione dei pazienti ad alto rischio
Sono necessari ulteriori studi sulla politerapia con antidepressivi e antipsicotici e sulla sua relazione con le torsades de pointes. Lo studio in esame, tuttavia, solleva questioni cliniche rilevanti.
Per i pazienti con molteplici fattori di rischio per torsades de pointes che necessitano di farmaci psichiatrici, un’interessante sviluppo proveniente dalla ricerca sugli psichedelici potrebbe offrire una possibile soluzione. L’ibogaina, uno psichedelico utilizzato nel trattamento della dipendenza, presenta significative proprietà di prolungamento del QT e una storia di morti improvvise associate al suo utilizzo.
Più recentemente, tuttavia, è stato sviluppato un protocollo per l’ibogaina che prevede la somministrazione di alte dosi di magnesio prima del trattamento. Questo approccio sembra ridurre significativamente il rischio di torsades de pointes. Sono necessari ulteriori studi, ma i risultati preliminari sono promettenti.
In prospettiva futura, un approccio analogo potrebbe essere potenzialmente applicato ai pazienti ad alto rischio che richiedono terapia antipsicotica, a complemento di una valutazione approfondita del rischio e di un attento monitoraggio cardiologico.
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Abstract
Sintesi dell’articolo originale, riprodotta in inglese.
Impact of antidepressant and antipsychotic use in the occurence of torsades de pointes arrhythmia: a case-control study
Samuel Cyr, Lydia Abdelaziz, Anthony Minichiello, Maxime Bouvier, Oriel Djona, Céline Fiset, Rafik Tadros, Sylvie Levesque, Charline Daval, Viviane Lavigne, Paul Khairy, Stanley Nattel, Judith Brouillette
Objectives and Methods
Psychotropic drugs may prolong the corrected QT interval (QTc), which has been associated with torsades de pointes (TdP). Our aim is to measure the relative impact of psychotropic drug use on TdP. A case-control study was conducted on 110 cases of confirmed TdP, and 330 matched controls. Hierarchical regression was performed by first including pre-identified risk factors (including demographic, medical conditions, and drugs such as antiarrhythmics) and then psychotropic drugs (antidepressants and antipsychotics). Population attributable risks (PAR) were calculated.
Results
At the time of admission, TdP was the primary, secondary, or complication diagnosis in 32.7 %, 30.9 %, and 36.4 % of cases, respectively. There were more patients with TdP who died during hospitalization compared to controls (7.3 % vs. 2.7 %, p < 0.05), but TdP was the cause of death in only two (1.8 %) of them. In our final regression model, age, hepatic and/or renal failure and antidepressant/antipsychotic drug monotherapy were not associated with TdP. On the other hand, the use of other QTc-prolonging drugs, female sex, left ventricular dysfunction, acute myocardial infarction, hypokalemia, and use of ≥ 2 antidepressants were all significantly associated with TdP, with PAR of 55.3 %, 41.8 %, 26.2 %, 13.0 %, 11.7 %, and 6.3 % respectively.
Conclusions
In analyses adjusting for concomitant conditions/drugs, antidepressant or antipsychotic monotherapy was not associated with TdP while the use of ≥ 2 antidepressants was. However in terms of PAR, the use of other QTc-prolonging drug, including antiarrhythmics, sex, and left ventricular dysfunction carried a higher burden than the use of ≥2 antidepressants. These findings may inform and assist in balancing the risks and benefits of psychotropic drugs.
Riferimento bibliografico
Cyr, S.; Abdelaziz, L.; Minichiello, A.; Bouvier, M.; Djona, O.; Fiset, C. et al. (2025). Impact of antidepressant and antipsychotic use in the occurence of torsades de pointes arrhythmia: a case-control study. General Hospital Psychiatry; 94:16-23.
