I pannelli farmacogenetici: funzionano davvero?

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Finora in questi interventi abbiamo visto come i test farmacogenetici possono essere utili, ma in questo intervento esploreremo un mistero. Perché così tanti studi clinici su questi test falliscono?

References:

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Qualche anno fa, l'American Psychiatric Association ha commissionato a un gruppo di esperti una valutazione dei test farmacogenetici. Nel 2022, il presidente della commissione, Charles Nemeroff, ha dichiarato al pubblico di una riunione dell'APA: "Non ci sono prove a sostegno del fatto che i test farmacogenetici commerciali possano migliorare la cura dei pazienti". Ironia della sorte, ha fatto questa affermazione mentre riceveva un premio in onore dello psichiatra pioniere dei test genetici, il compianto David Mrazek. Ma se la Food and Drug Administration statunitense raccomanda alcuni di questi test, perché l'American Psychiatric Association si è espressa contro di essi?

References:

Zagorski, N. (2022). Charles Nemeroff Receives 2022 Mrazek Award. Psychiatric News, 57(7). https://doi.org/10.1176/appi.pn.2022.07.7.32

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Per capirlo, è necessario conoscere la differenza tra test genetici e pannelli farmacogenetici. Un test genetico è un singolo test i cui risultati sono rilevanti per determinati farmaci, quelle interazioni farmaco-gene che la FDA considera perseguibili e che abbiamo esaminato in un precedente intervento. Non ci sono controversie in merito. Un pannello farmacogenetico è invece diverso. Questi test raccolgono decine di geni e utilizzano algoritmi proprietari per formulare raccomandazioni su quasi tutti i farmaci psichiatrici, non solo su quelli che possono essere utilizzati.

References:

Zagorski, N. (2022). Charles Nemeroff Receives 2022 Mrazek Award. Psychiatric News, 57(7). https://doi.org/10.1176/appi.pn.2022.07.7.32Bousman, C. A., & Dunlop, B. W. (2018). Genotype, phenotype, and medication recommendation agreement among commercial pharmacogenetic-based decision support tools. The Pharmacogenomics Journal, 18(5), 613-622. https://doi.org/10.1038/s41397-018-0027-3

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Il problema è che si mescolano geni irrilevanti con quelli rilevanti e si annacquano ulteriormente i dati includendo farmaci che non hanno interazioni perseguibili. Quindi il dottor Nemeroff ha ragione. Questi pannelli farmacogenetici sono stati testati in studi ben progettati e sponsorizzati dall'industria che hanno coinvolto migliaia di pazienti e i risultati non sono buoni. Ho appena detto che i pannelli farmacogenetici non funzionano. Ma se siete stati a una cena sponsorizzata da una società di analisi, potreste aver sentito dire il contrario.

References:

Zagorski, N. (2022). Charles Nemeroff Receives 2022 Mrazek Award. Psychiatric News, 57(7). https://doi.org/10.1176/appi.pn.2022.07.7.32

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Per capirne il motivo, dobbiamo ricordare che viviamo nell'era della genetica e con essa arriva una buona dose di hype che può influenzare lo studio se non è stato condotto in cieco correttamente. Nei primi studi sui pannelli genetici, questi pannelli sembravano efficaci. I pazienti miglioravano quando i loro antidepressivi venivano scelti in base ai risultati genetici, molto meglio del trattamento abituale. Ma in quegli studi i medici o i pazienti non erano ciechi rispetto ai risultati dei test.

References:

Baum, M. L., Widge, A. S., Carpenter, L. L., McDonald, W. M., Cohen, B. M., Nemeroff, C. B., & American Psychiatric Association (APA) Workgroup on Biomarkers and Novel Treatments. (2024). Pharmacogenomic Clinical Support Tools for the Treatment of Depression. American Journal of Psychiatry, 181(7), 591-607. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.20230657

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I pazienti sono entusiasti di assumere un farmaco che corrisponde ai loro geni e i medici potrebbero persino trasmettere un po' più di entusiasmo se prescrivono un farmaco che corrisponde a un pannello genetico. Intorno al 2016, l'azienda ha iniziato a rendere ciechi i partecipanti e i risultati non sono più stati positivi, nessuno, compresi gli studi di Assurex di GeneSight, Genecept di Genomind, NeuroIDgenetix e Neuropharmagen. Ma molte di queste sperimentazioni sono ancora presentate nelle brochure delle aziende come supporto ai test. Cosa sta succedendo?

References:

Baum, M. L., Widge, A. S., Carpenter, L. L., McDonald, W. M., Cohen, B. M., Nemeroff, C. B., & American Psychiatric Association (APA) Workgroup on Biomarkers and Novel Treatments. (2024). Pharmacogenomic Clinical Support Tools for the Treatment of Depression. American Journal of Psychiatry, 181(7), 591-607. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.20230657

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Per capirlo, dobbiamo imparare qualcosa di più sulla statistica e vi prometto che non sarà troppo doloroso. Uno studio clinico cerca di individuare modelli solidi in una nuvola di rumore statistico. Per fare questo tipo di lavoro in modo onesto, dobbiamo partire dal presupposto che tutto ciò che vediamo è rumore casuale e poi cercare di dimostrare il contrario per un singolo risultato. Questo si chiama risultato primario. E identifichiamo questo risultato primario prima di raccogliere tutti i dati. Questo è il modo giusto di condurre una sperimentazione.

References:

Greden, J. F., Parikh, S. V., Rothschild, A. J., Thase, M. E., Dunlop, B. W., DeBattista, C., Conway, C. R., Forester, B. P., Mondimore, F. M., Shelton, R. C., Macaluso, M., Li, J., Brown, K., Gilbert, A., Burns, L., Jablonski, M. R., & Dechairo, B. (2019). Impact of pharmacogenomics on clinical outcomes in major depressive disorder in the GUIDED trial: A large, patient- and rater-blinded, randomized, controlled study. Journal of Psychiatric Research, 111, 59-67. https://doi.org/10.1016/j.jpsychires.2019.01.003

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Il modo sbagliato è quello di raccogliere tutti i dati e di esaminare decine di risultati per trovarne uno che corrisponda a uno schema e che sembri positivo, perché in questo caso è molto probabile che quei risultati secondari siano stati positivi solo per caso. Questo si chiama "pesca di dati". Ecco un'analogia. Supponiamo di avere 1000 perline colorate e di scuoterle in una scatola. Il disegno che ne risulta è casuale. Ma se si osserva abbastanza a lungo, si possono vedere alcune forme significative: una strada tortuosa, un albero, un cerchio qua e là. Non ne farei un dramma. Ma se tu dicessi in anticipo: "Prevedo che quando queste perline saranno agitate, un cerchio di perline gialle apparirà vicino al centro", se le tue parole si avverassero sarei davvero impressionato.

References:

Greden, J. F., Parikh, S. V., Rothschild, A. J., Thase, M. E., Dunlop, B. W., DeBattista, C., Conway, C. R., Forester, B. P., Mondimore, F. M., Shelton, R. C., Macaluso, M., Li, J., Brown, K., Gilbert, A., Burns, L., Jablonski, M. R., & Dechairo, B. (2019). Impact of pharmacogenomics on clinical outcomes in major depressive disorder in the GUIDED trial: A large, patient- and rater-blinded, randomized, controlled study. Journal of Psychiatric Research, 111, 59-67. https://doi.org/10.1016/j.jpsychires.2019.01.003

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Ecco perché è importante dichiarare l'esito primario prima di agitare quelle perle o di condurre quello studio clinico. E questo non è ciò che fanno gli opuscoli delle aziende. Scelgono i risultati secondari e li mettono in copertina per far sembrare che i test facciano più di quello che fanno.

References:

Greden, J. F., Parikh, S. V., Rothschild, A. J., Thase, M. E., Dunlop, B. W., DeBattista, C., Conway, C. R., Forester, B. P., Mondimore, F. M., Shelton, R. C., Macaluso, M., Li, J., Brown, K., Gilbert, A., Burns, L., Jablonski, M. R., & Dechairo, B. (2019). Impact of pharmacogenomics on clinical outcomes in major depressive disorder in the GUIDED trial: A large, patient- and rater-blinded, randomized, controlled study. Journal of Psychiatric Research, 111, 59-67. https://doi.org/10.1016/j.jpsychires.2019.01.003

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Ma facciamo l'avvocato del diavolo e immaginiamo cosa succederebbe se questi risultati secondari non fossero solo un segnale casuale, se rappresentassero davvero la vera verità sul test. Anche in questo caso, non sono molto impressionanti. Con le misure secondarie di GeneSight, è necessario testare 19 pazienti con depressione per portarne uno alla remissione, il che significa che il numero di pazienti da trattare è di 19. Se il campione fosse limitato alla minoranza di pazienti che hanno effettivamente variazioni genetiche che informano la scelta dei farmaci, le cifre migliorerebbero leggermente. Allora è necessario testare 13 pazienti per portarne uno alla remissione.

References:

Greden, J. F., Parikh, S. V., Rothschild, A. J., Thase, M. E., Dunlop, B. W., DeBattista, C., Conway, C. R., Forester, B. P., Mondimore, F. M., Shelton, R. C., Macaluso, M., Li, J., Brown, K., Gilbert, A., Burns, L., Jablonski, M. R., & Dechairo, B. (2019). Impact of pharmacogenomics on clinical outcomes in major depressive disorder in the GUIDED trial: A large, patient- and rater-blinded, randomized, controlled study. Journal of Psychiatric Research, 111, 59-67. https://doi.org/10.1016/j.jpsychires.2019.01.003

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La ragione di questi numeri deludenti potrebbe avere a che fare con la loro dipendenza dai geni farmacodinamici. Si suppone che questi geni ci dicano come il cervello risponde ai farmaci, ma ci sono scarse prove che qualcuno di essi lo faccia davvero. Nel prossimo video vi mostrerò come è andata a finire con il più famoso dei geni farmacodinamici, il braccio corto del recettore della serotonina.

References:

Bousman, C. A., Jaksa, P., & Pantelis, C. (2017). Systematic evaluation of commercial pharmacogenetic testing in psychiatry: a focus on CYP2D6 and CYP2C19 allele coverage and results reporting. Pharmacogenetics and Genomics, 27(11), 387-393. https://doi.org/10.1097/FPC.0000000000000303Preskorn, S. H. (2016). New laboratory tests in psychiatry: What should mental health practitioners know? Journal of Psychiatric Practice, 22(4), 308-312. https://doi.org/10.1097/PRA.0000000000000165

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Un altro problema potrebbe risiedere nell'accuratezza di questi pannelli genetici. In uno studio in cui i campioni sono stati inviati a diversi laboratori diretti al consumatore, è stata riscontrata un'incoerenza tra le aziende negli specifici genotipi ottenuti e nei fenotipi metabolici, ovvero se ritenevano che un paziente avesse uno stato di metabolizzatore scarso, intermedio o rapido. Anche i farmaci consigliati o sconsigliati erano molto diversi. La FDA è arrivata al punto di inviare lettere di diffida ad alcune di queste aziende.

References:

Bousman, C. A., Jaksa, P., & Pantelis, C. (2017). Systematic evaluation of commercial pharmacogenetic testing in psychiatry: a focus on CYP2D6 and CYP2C19 allele coverage and results reporting. Pharmacogenetics and Genomics, 27(11), 387-393. https://doi.org/10.1097/FPC.0000000000000303U.S. Food and Drug Administration. (2019, April 4). FDA issues warning letter to genomics lab for illegally marketing genetic test that claims to predict patients' responses to specific medications. https://tinyurl.com/2fn8f6sw

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Anche se i pannelli di genotipi potrebbero diventare utili in futuro, la sola mancanza di standardizzazione è un motivo sufficiente per evitarli. Raccomando invece di ordinare geni specifici da laboratori affidabili quando sono indicati.

References:

Bousman, C. A., Jaksa, P., & Pantelis, C. (2017). Systematic evaluation of commercial pharmacogenetic testing in psychiatry: a focus on CYP2D6 and CYP2C19 allele coverage and results reporting. Pharmacogenetics and Genomics, 27(11), 387-393. https://doi.org/10.1097/FPC.0000000000000303

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Riassumiamo i punti chiave di questo intervento. I primi studi sui pannelli farmacogenetici sembravano promettenti per la depressione, ma quando i pazienti sono stati resi ciechi all'uso del test, i benefici hanno perso la loro significatività statistica. Questo probabilmente perché le interazioni farmaco-gene clinicamente significative sono poche e la maggior parte di esse riguarda effetti collaterali rari come le aritmie cardiache piuttosto che l'efficacia o la tollerabilità generale.

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